短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧對重癥病毒性腦炎患兒血清S100B蛋白、NGF水平及預(yù)后的影響

張保霞 張 曉 徐 瑞

(南陽市第一人民醫(yī)院兒科，南陽473000)

病毒性腦炎(Viral encephalitis，VE)是因各種病毒感染而造成的腦實質(zhì)和腦膜炎癥，小兒屬于該病好發(fā)人群，患兒臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等，伴有腹痛、寒戰(zhàn)、感覺異常，病情嚴(yán)重者會遺留癥狀性癲癇、智力障礙等后遺癥，對患兒生命健康構(gòu)成極大影響[1-3]。臨床普遍認(rèn)為，腦實質(zhì)炎性病變屬VE主要誘因，如何減輕腦實質(zhì)炎性反應(yīng)、緩解神經(jīng)功能損傷為治療該病的關(guān)鍵[4,5]。甲基強(qiáng)的松龍(比利時：Pfizer Manufacturing Belgium NV，批準(zhǔn)文號：H20130301)屬抗炎抗過敏藥，可發(fā)揮強(qiáng)效消炎、抗過敏作用，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[6,7]。同時，高壓氧為一種重要神經(jīng)康復(fù)手段，能增加腦供氧，緩解腦水腫，改善腦循環(huán)，保護(hù)受損神經(jīng)細(xì)胞，加速腦功能恢復(fù)[8,9]。劉娟等[10]研究指出在藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合高壓氧治療可顯著提升治療效果，促進(jìn)患兒康復(fù)。此外，S100B蛋白、神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor，NGF)均為反映腦神經(jīng)損傷的敏感生化指標(biāo)，當(dāng)大腦受損后，其表達(dá)水平可顯著提高，屬于判定患兒病情及預(yù)后狀況的重要依據(jù)[11,12]?；诖?，本研究嘗試將短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療方案應(yīng)用于重癥VE患兒，旨在分析其對患兒血清S100B蛋白、NGF水平及預(yù)后的影響，如下報道。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2015年6月～2017年6月我院重癥VE患兒116例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組(n=58)與觀察組(n=58)。兩組年齡、性別、體質(zhì)量、病程、體溫等一般資料均衡可比(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會同意。

1.1.2選例標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《兒科學(xué)》[13]中VE臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)腦電圖、MRI、腦脊液檢查確診；②具有發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等臨床癥狀；③年齡3～12歲；④患兒家屬知曉本研究并簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化膿性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎患兒；②合并腦外傷、先天性腦病、血液系統(tǒng)疾病、免疫缺陷性疾病、腫瘤及其他感染性疾病患兒；③合并認(rèn)知及精神功能嚴(yán)重異?；純海虎苋虢M前曾采取系統(tǒng)治療患兒；⑤存在高壓氧治療禁忌證及對甲基強(qiáng)的松龍過敏患兒；⑥心、腎、肝等臟器產(chǎn)生器質(zhì)性病變患兒。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組均給予止癇、鎮(zhèn)靜、退熱、脫水降顱壓、糾正水電解質(zhì)紊亂、抗感染、營養(yǎng)腦神經(jīng)、抗病毒等常規(guī)治療。于此基礎(chǔ)上，對照組采取短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療：20 mg/kg，1次/d，靜滴，12 h 內(nèi)滴完，持續(xù)應(yīng)用3 d。觀察組采取短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療：①高壓氧治療：采用單人純氧艙(寧波高壓氧艙總廠，NG90-ⅢB)進(jìn)行治療，治療壓力設(shè)置為0.08～0.15 MPa，依據(jù)患兒年齡適當(dāng)調(diào)整，升壓及降壓時間均為15～20 min，穩(wěn)壓吸氧60 min，中間休息1次(約10～15 min)，1次/d，1周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。②短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療方法及劑量和對照組一致。

1.2.2檢測方法 采集患兒4 ml清晨空腹靜脈血樣，以離心機(jī)分離10 min(離心速度：3 500 r/min)，提取上清液，低溫保存待檢；以化學(xué)比色法測定血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平，雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定血清S100B蛋白、NGF水平，試劑盒均購于上海華大基因科技有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書執(zhí)行操作。

表1 兩組一般資料對比(n=58)

Tab.1 Comparison of general data between two groups (n=58)

DataObservation groupControl groupt/χ2PYears(age)3-11(6.84±1.20)3-12(7.02±1.34)0.7620.448Gender(male/female,example)35/2334/240.0360.850Body mass (kg)11-41(24.48±2.75)11-42(24.73±2.81)0.4840.629Course of disease (d)1-8(2.79±0.86)1-9(2.92±0.71)0.8880.377Body temperature (℃)37.6-40.3(38.82±0.91)37.7-40.1(38.76±0.84)0.3690.713

1.2.3治療效果評估標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后患兒發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等臨床癥狀未見緩解，腦脊液檢查無明顯好轉(zhuǎn)為無效；臨床癥狀有所緩解，腦脊液檢查明顯改善但未恢復(fù)正常為有效；臨床癥狀顯著緩解，腦脊液檢查恢復(fù)正常為顯效；臨床癥狀消失，腦脊液檢查正常為臨床治愈，總有效率=(有效+顯效+臨床治愈)/58×100%[14]。

1.2.4觀察指標(biāo) ①兩組治療效果；②兩組臨床癥狀消失時間(如：發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等)；③兩組治療前后血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)(MDA、SOD)；④兩組治療前后血清S100B蛋白、NGF水平；⑤治療后隨訪6個月，統(tǒng)計兩組后遺癥發(fā)生情況(如：癥狀性癲癇、智力障礙、肢體運動障礙等)。

2 結(jié)果

2.1治療效果 治療后觀察組總有效率(96.55%)高于對照組(82.76%)(P<0.05)。見表2。

2.2臨床癥狀消失時間 觀察組發(fā)熱、嘔吐、頭痛、腦膜刺激征、意識障礙等臨床癥狀消失時間短于對照組(P<0.05)。見表3。

2.3血清S100B蛋白、NGF水平 兩組治療前血清S100B蛋白、NGF水平對比，差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后血清S100B蛋白、NGF水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表2 比較兩組治療效果(n=58，%)

Tab.2 Compared therapeutic effects of two groups (n=58，%)

GroupsInvalidEffectiveSignificant effectClinical cureTotal efficiencyObservation group2(3.45)8(13.79)17(29.31)31(53.45)56(96.55)Control group10(17.24)11(18.97)14(24.14)23(39.66)48(82.76)χ25.949P0.015

GroupsHeatVomitingHeadacheMeningeal irritationDisorderof consciousnessObservation group2.84±0.623.18±0.594.09±0.722.68±0.654.02±0.78Control group3.63±0.765.25±0.876.18±0.933.84±0.776.29±0.82t6.13414.99713.5338.76715.276P0.0000.0000.0000.0000.000

TimeGroupsS100B protein (ng/L)NGF(μg/L)Before treatmentObservation group1.68±0.210.94±0.11Control group1.66±0.230.93±0.10t0.4890.512P0.6260.609After treatmentObservation group0.79±0.151)0.11±0.061)Control group0.98±0.171)0.24±0.081)t6.3829.901P0.0000.000

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05.

TimeGroupsMDA(nmol/L)SOD(U/L)Before treatmentObservation group24.28±4.3071.92±7.45Control group23.87±4.6172.61±7.13t0.4950.510P0.6210.611After treatmentObservation group10.23±2.061)113.68±12.441)Control group14.19±2.381)98.63±10.221)t9.5817.119P0.0000.000

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05.

表6 比較兩組后遺癥發(fā)生率(n=58，%)

Tab.6 Comparison of incidence of sequelae between two groups (n=58，%)

GroupsSymptomaticepilepsyMentalretardationLimbdyskinesiaTotalincidenceObservation group1(1.72)1(1.72)0(0.00)2(3.45)Control group4(6.90)3(5.17)2(3.45)9(15.52)χ24.921P0.027

2.5后遺癥 經(jīng)隨訪，無脫落病例。觀察組治療后6個月癥狀性癲癇、智力障礙、肢體運動障礙等后遺癥發(fā)生率3.45%低于對照組15.52%(P<0.05)。見表6。

2.4血清氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平 兩組治療前血清MDA、SOD水平對比，差異無顯統(tǒng)計學(xué)意義異(P>0.05)，兩組治療后血清MDA水平較治療前降低，血清SOD水平較治療前升高，且觀察組血清MDA水平低于對照組，血清SOD水平高于對照組(P<0.05)。見表5。

3 討論

VE多是由脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、皰疹病毒、腺病毒等多種病毒感染導(dǎo)致，病毒可通過蟲媒、胃腸道及呼吸道感染機(jī)體，之后經(jīng)血液循環(huán)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)腦組織炎性反應(yīng)，大量損害血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞，造成循環(huán)功能異常，引發(fā)頭痛、發(fā)熱、嘔吐等臨床癥狀，如果不采取及時有效治療可造成死亡或者遺留嚴(yán)重后遺癥[15-17]。由于兒童血腦屏障及免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、皰疹病毒等更易感染機(jī)體并侵入腦部，屬VE好發(fā)群體[18,19]。目前，臨床尚缺乏治療VE的特效藥物，通常采取退熱、脫水降顱壓、抗感染、營養(yǎng)腦神經(jīng)、抗病毒等對癥治療，雖能一定程度減輕患兒臨床癥狀，但不能有效清除機(jī)體病理免疫反應(yīng)，對部分患兒治療效果不佳[20,21]。

甲基強(qiáng)的松龍屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物之一，可經(jīng)由提高CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量并增強(qiáng)其功能，起到強(qiáng)效非特異性免疫抑制作用，減輕炎性反應(yīng)；且具有明顯抗自由基作用，能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，穩(wěn)定溶酶體，阻止細(xì)胞脂質(zhì)氧化，發(fā)揮下調(diào)毛細(xì)血管通透性、保護(hù)細(xì)胞膜等作用，從而緩解腦組織炎癥及水腫，減輕微血管損傷，改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能[22,23]；同時，有研究指出，甲基強(qiáng)的松龍不僅起效快、抗炎與抗過敏作用強(qiáng)，且不需通過肝臟轉(zhuǎn)化即能發(fā)揮生物作用，短期應(yīng)用對于腎上腺皮質(zhì)功能無明顯抑制作用，安全性高[24]。采取短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療在患兒機(jī)體可耐受情況下大劑量短期沖擊給藥能提升血藥濃度，增強(qiáng)治療效果，減輕患兒痛苦感[25]。但臨床研究指出，由于重癥VE患兒病情較復(fù)雜，治療難度較大，單純應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍治療后部分患兒病情仍無法得以有效緩解，建議在治療過程中聯(lián)用其他不同作用機(jī)制的治療方法，以提升整體療效，改善治療結(jié)局[26]。

高壓氧為重要的神經(jīng)康復(fù)手段之一，可經(jīng)由多個環(huán)節(jié)減輕病毒感染后腦組織損傷，加速患兒腦功能恢復(fù)，具體作用機(jī)制為：①提升受損腦組織血氧分壓，增加血氧于腦組織內(nèi)彌散半徑，提高血氧含量，迅速增加腦組織氧供，改善腦組織缺氧狀態(tài)；②提高谷胱甘肽過氧化物酶、SOD等自由基清除系統(tǒng)功能，有效清除自由基，減輕其對腦組織造成的損害，減少腦細(xì)胞衰亡，起到腦保護(hù)作用，加速腦神經(jīng)功能恢復(fù)，改善患兒預(yù)后；③能下調(diào)腦皮質(zhì)血管通透性，保護(hù)血腦屏障完整，有效緩解腦水腫[27,28]；④此外，有研究指出，高壓氧還可加速腦側(cè)支循環(huán)建立，促使新的軸突聯(lián)系形成，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[29]。本研究嘗試采用短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療重癥VE患兒，結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率高于對照組，各臨床癥狀消失時間短于對照組，且治療后6個月癥狀性癲癇、智力障礙、肢體運動障礙等后遺癥發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。表明應(yīng)用短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療可顯著提升治療效果，減輕患兒臨床癥狀，減少后遺癥的發(fā)生。分析其原因在于短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊、高壓氧治療VE的具體機(jī)制不同，結(jié)合使用可起到相互輔助、相互補(bǔ)充等作用，進(jìn)而提升治療效果。

腦神經(jīng)功能損害伴隨著VE發(fā)生、發(fā)展全過程，可反映患兒病情發(fā)展?fàn)顩r，而S100B蛋白、NGF均為反映腦神經(jīng)功能狀況的重要指標(biāo)。其中S100B蛋白為酸性鈣離子結(jié)合蛋白之一，存在于神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損后，其可由神經(jīng)細(xì)胞釋放至腦組織內(nèi)，而后經(jīng)由損傷血腦屏障侵入血液循環(huán)，致使血清S100B蛋白水平增高[30]；NGF有營養(yǎng)神經(jīng)功能，在神經(jīng)功能受損后其可反饋性分泌增加，起到腦保護(hù)作用[31]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清S100B蛋白、NGF水平低于對照組(P<0.05)。表明采用短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療可顯著降低患兒血清S100B蛋白、NGF水平，緩解神經(jīng)功能損傷。推測其原因為兩者均有腦保護(hù)作用，但具體作用途徑不同，結(jié)合應(yīng)用能發(fā)揮協(xié)同效果，更有效地緩解神經(jīng)功能損傷。此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)為造成腦組織損傷的重要因素之一，而MDA屬氧自由基過氧化反應(yīng)代謝產(chǎn)物之一，其于機(jī)體中表達(dá)水平可間接反映機(jī)體內(nèi)氧自由基水平和氧化應(yīng)激反應(yīng)程度；同時，SOD為自由基清除酶之一，其水平可間接反映機(jī)體的自由基清除能力[32]。本研究結(jié)果中，觀察組治療后血清MDA水平低于對照組，血清SOD水平高于對照組(P<0.05)。表明采取短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療可改善患兒血清MDA、SOD水平，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上，重癥VE患兒予以短程甲基強(qiáng)的松龍沖擊聯(lián)合高壓氧治療可明顯提升治療效果，緩解患兒臨床癥狀，降低患兒血清S100B蛋白、NGF水平，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)功能損傷，減少后遺癥的發(fā)生。但本研究仍存在樣本量少、隨訪時間短等局限性，研究結(jié)果有無表達(dá)性仍需臨床擴(kuò)大樣本量并延長隨訪時間進(jìn)行進(jìn)一步探究。