基于機器學(xué)習(xí)的阿爾茨海默病病程分類

范炤，李彩

1.山西醫(yī)科大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山西太原 030001； *通訊作者 范炤fanzhao316@163.com

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種起病隱匿、慢性神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，其病因及發(fā)病機制尚不清楚，且病情多樣，目前臨床診斷主要依靠對患者的 MRI圖像分析以及神經(jīng)量表評分判斷病情，這種方式具有很強的主觀性，耗時費力，且存在誤診的風(fēng)險[1]。AD的進(jìn)展是不可逆的，但治療AD的早期階段輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）可延緩病情進(jìn)程[2]。因此，如何準(zhǔn)確區(qū)分正常認(rèn)知（normal cognitive，NC）、MCI和AD，早期診斷疾病處于哪個階段，以便進(jìn)行干預(yù)輔助治療，在臨床實踐中至關(guān)重要。

支持向量機（support vector machine，SVM）是目前AD領(lǐng)域機器學(xué)習(xí)的熱點，隨機森林（random forest，RF）在很多領(lǐng)域表現(xiàn)出優(yōu)勢。目前針對NC、MCI、AD進(jìn)行分類的研究較多，本研究以期識別更早期的MCI患者，將MCI進(jìn)程分為早期輕度認(rèn)知障礙（early mild cognitive impairment，EMCI）和晚期輕度認(rèn)知障礙（late mild cognitive impairment，LMCI）。本文基于SVM和RF的方法，利用結(jié)構(gòu)性磁共振（structural magnetic resonance imaging，sMRI）數(shù)據(jù)，分別構(gòu)建AD病程分類預(yù)測模型，然后對這兩種模型進(jìn)行比較，選擇出更好的AD分類模型應(yīng)用于臨床輔助診斷工具。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本研究所用數(shù)據(jù)來源于美國大型 AD公共數(shù)據(jù)庫 ADNI（Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative）編號為4018～5210的數(shù)據(jù)。共543例受檢者，其中NC組139例、EMCI組220例、LMCI組108例、AD組76例。選用數(shù)據(jù)庫中Philips 3.0T MRI掃描儀的sMRI圖像，成像參數(shù)：TR 6.8 ms，TE 3.1 ms，F(xiàn)A 9°，視野：L=204 mm/AP=240 mm/FH=256 mm，體素1 mm×1 mm×1.2 mm，層厚1.2 mm，共170層。數(shù)據(jù)庫用 Freesurfer工具箱對 sMRI圖像進(jìn)行經(jīng)空間標(biāo)準(zhǔn)化、圖像平滑、分割、調(diào)制的預(yù)處理后，每一例受檢者的 sMRI圖像資料轉(zhuǎn)化為 272個 sMRI數(shù)據(jù)，包括海馬各亞區(qū)體積16個、皮層體積69個、皮層表面積70個、皮層下體積49個、皮層厚度68個。

1.2 特征提取方法 采用SPSS 22.0軟件，首先對NC、EMCI、LMCI、AD 4組sMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗。其次，若滿足正態(tài)性、方差齊條件，采用單因素方差分析[3]，將 4組間總體有統(tǒng)計學(xué)差異的數(shù)據(jù)，兩組間再采用最小顯著性差異檢驗[4]進(jìn)行比較，其中有顯著性差異的數(shù)據(jù)形成特征組的一部分，記為A。如果不滿足正態(tài)性和方差齊性，則應(yīng)用完全隨機設(shè)計多個樣本比較的 Kruskal-Wallis H檢驗[5]，將 4組間總體有統(tǒng)計學(xué)差異的數(shù)據(jù)用多個獨立樣本兩兩比較的Nemenyi檢驗[6]進(jìn)行組間比較，其中有顯著性差異的數(shù)據(jù)組成特征組的另一部分，記為B。將A和B整合起來的特征作為訓(xùn)練模型的輸入特征。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 SVM和RF分類模型

1.3.1 SVM 分類模型 該模型廣泛應(yīng)用于臨床分類診斷且表現(xiàn)出良好的效果[7]，其目的是找到一個最優(yōu)分類超平面，該超平面既滿足分類要求，又能確保分類精度，還能滿足超平面兩側(cè)的空白區(qū)域最大化。SVM的判定函數(shù)見公式（1）。

其中，sgn{}表示符號函數(shù)，Sl(d)表示特征選擇后的特征集，d=1，2，3，…，28；yi∈{-1，1}表示樣本類別，即代表NC與EMCI、NC與LMCI、NC與AD、EMCI與LMCI、EMCI與AD、LMCI與AD組的判別；K[ ]為核函數(shù)。

1.3.2 RF分類模型 該模型在處理高維非線性的生物數(shù)據(jù)方面有很大優(yōu)勢，有很高的預(yù)測準(zhǔn)確率[8]，在分類精度、泛化誤差、算法強度等性能方面較決策樹等單分類器有較大的提升[9]。RF的決策函數(shù)見公式（2）。

其中，H(X)為組合分類模型，hi為單個決策樹的分類模型，Y為目標(biāo)變量，經(jīng)過k輪訓(xùn)練投票選出最多決策樹支持的類別。

本研究選擇 10-折交叉驗證訓(xùn)練模型，可以確保小樣本訓(xùn)練結(jié)果無偏差估計，從而確保測試精確度。即機器分類模型自動隨機將兩組待分類的數(shù)據(jù)分成10份，抽取其中9份組成訓(xùn)練集，剩余1份作為測試集，每次訓(xùn)練SVM、RF模型后都得到一個訓(xùn)練和測試準(zhǔn)確率，重復(fù)10次，將10次訓(xùn)練和測試結(jié)果的平均值作為SVM和RF模型最終的分類準(zhǔn)確率。用受試者工作特征（ROC）曲線得到的敏感度和特異度評價兩種分類模型的分類效能，通過曲線下面積（AUC）評價SVM、RF分類準(zhǔn)確率效果，AUC值越大，表示分類正確率越高。

機器學(xué)習(xí)算法流程（圖1）：①從ANDI數(shù)據(jù)庫獲取經(jīng)預(yù)處理的sMRI數(shù)據(jù)；②282項sMRI經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析選出特征集作為訓(xùn)練模型的輸入特征；③采用函數(shù)映射，將 sMRI數(shù)據(jù)映射到[0，1]，進(jìn)行歸一化處理；④將數(shù)據(jù)集進(jìn)行 10-折交叉驗證劃分訓(xùn)練集與測試集，訓(xùn)練SVM和RF模型；⑤綜合模型的準(zhǔn)確率、特異度、敏感度、AUC值評價模型性能。

2 結(jié)果

圖1 SVM和RF模型構(gòu)建流程

2.1 特征選擇結(jié)果 272項 sMRI特征值經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，獲得有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.01）的28項特征，包括左顳下回皮層體積、左顳上回皮層厚度、左側(cè)腦室下角表面積、左海馬CA2-3區(qū)體積、左海馬下托回皮層厚度、右海馬CA1區(qū)體積、右顳中回皮層厚度、左海馬前下托體積、左杏仁核表面積、右顳下回皮層體積、左海馬表面積、右內(nèi)嗅皮層厚度、右海馬CA4-DG區(qū)體積、右海馬表面積、右顳下回皮層厚度、右側(cè)腦室下角表面積、右海馬前下托體積、左顳極皮層厚度、左海馬CA4-DG區(qū)體積、右杏仁核表面積、右顳極皮層厚度、右海馬CA2-3區(qū)體積、左內(nèi)嗅皮層厚度、右內(nèi)嗅皮層體積和左顳下回皮層體積。

2.2 SVM、RF分類模型結(jié)果 對4組（NC、EMCI、LMEI、AD）兩兩分類，根據(jù)10-折交叉驗證進(jìn)行分類預(yù)測分析，獲得SVM和RF分類模型的準(zhǔn)確率。基于28項sMRI特征的RF預(yù)測模型準(zhǔn)確率均高于SVM（表1）。

表1 SVM和RF模型分類在不同組間的準(zhǔn)確率比較（%）

SVM和RF高預(yù)測準(zhǔn)確率均集中在NC與 AD組、EMCI與AD組和NC與LMCI組，其中RF和SVM分類器均在NC與AD組表現(xiàn)出最高的準(zhǔn)確率，分別為96.45%和90.90%。RF和SVM在NC與EMCI組、EMCI與LMCI組均表現(xiàn)出較低的準(zhǔn)確率，分別為65.28%和77.78%、81.82%和70.91%，其中RF和SVMNC與EMCI組準(zhǔn)確率最低。

SVM、RF兩種分類模型的分類效果比較見表2。RF分類模型的 AUC值在每一組分類模型中均最大（表2）。基于28項sMRI特征的RF分類器在NC與EMCI、NC與LMCI、NC與AD兩兩分類預(yù)測中整體表現(xiàn)優(yōu)于SVM分類器。

表2 SVM和RF模型分類效果比較

3 討論

sMRI可檢測出MCI患者早期局灶性萎縮，有研究[10]通過提取腦部特征用于AD、MCI的分類，如果使用全腦特征過于冗余，會影響分類效果[11]，因此本文先對特征進(jìn)行提取后再進(jìn)行模型構(gòu)建。特征提取在AD病程的臨床診斷中有重要意義，僅檢測觀察對病情影響大的主要指標(biāo)，剔除對病情影響微小的指標(biāo)，不但能減少診斷程序、降低患者診斷經(jīng)濟(jì)成本和醫(yī)院診斷的時間成本，還具有較好的分類預(yù)測效果，并且提供影響診斷的主要因素，為臨床提供參考依據(jù)。

本文特征選取的指標(biāo)與多數(shù)文獻(xiàn)報道一致，其中杏仁核表面積、海馬CA4-DG區(qū)體積、海馬前下托體積、海馬表面積、顳極皮層厚度、顳下回皮層體積、內(nèi)嗅皮層厚度、海馬下托體積、海馬CA2-3區(qū)體積、顳下回皮層厚度、腦室下角表面積在左右半腦均有明顯差異，表明這11對指標(biāo)在疾病發(fā)展中變化明顯，建議在臨床觀察中對上述指標(biāo)進(jìn)行全面分析，尤其是對比左、右腦的數(shù)值變化。同時，其余指標(biāo)的明顯變化發(fā)生在單側(cè)大腦，建議臨床上重點關(guān)注這些單側(cè)指標(biāo)的特異性變化，有助于準(zhǔn)確診斷。

本研究通過構(gòu)建SVM、RF模型，分別對NC與EMCL、NC與LMCI、NC與AD、EMCI與LMCI、EMCI與AD、LMCI與AD組進(jìn)行分類識別預(yù)測。與SVM相比，RF在6組分類中，特別是對病情很相似的 LMCI、EMCI的分類預(yù)測中均表現(xiàn)更為優(yōu)秀。有研究[12]應(yīng)用不同的機器學(xué)習(xí)方法對NC與AD進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率均低于本研究采用的RF對NC與AD分類的準(zhǔn)確率（96.45%）；還有研究[13-16]報道對NC與MCI、MCI與AD的分類準(zhǔn)確率也低于本文應(yīng)用RF分類模型的準(zhǔn)確率。進(jìn)一步得出，基于28項sMRI特征的RF分類預(yù)測模型可用于臨床進(jìn)行NC、EMCI、LMCI與AD的分類識別。本文提出的RF分類預(yù)測模型根據(jù)客觀測量數(shù)據(jù)進(jìn)行分類診斷，比現(xiàn)有的診斷依據(jù)即通過有經(jīng)驗的醫(yī)師閱片觀測判斷更為客觀、合理和準(zhǔn)確。

RF和SVM分類模型在NC-AD組識別中預(yù)測準(zhǔn)確率最高，其原因可能是正常老年人和AD患者腦部結(jié)構(gòu)差異很大、認(rèn)知功能、行為活動差異明顯、易于識別。RF和SVM在NC與EMCI組、EMCI與LMCI組識別的準(zhǔn)確率低于NC與AD組，其中NC與EMCI組分類識別中準(zhǔn)確率最低，可能與EMCI和正常人難以區(qū)分，常被忽視有關(guān)。EMCI與LMCI組較低的預(yù)測率可能因為兩組在多維信息上有差別，且無公認(rèn)的理論解釋這一現(xiàn)象。

sMRI是AD進(jìn)行分類研究的基礎(chǔ)，本研究后續(xù)將通過增加認(rèn)知評價、人口統(tǒng)計學(xué)資料、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像、功能磁共振成像、腦脊液檢查等數(shù)據(jù)類型形成多模態(tài)數(shù)據(jù)，同時加大實驗數(shù)據(jù)量，以獲得更高精度、更穩(wěn)定的分類器用于預(yù)測AD病程分類，以期延緩疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量，減輕國家和個人負(fù)擔(dān)。