恩替卡韋聯(lián)合胸腺法新治療介入后乙肝表面抗原陽(yáng)性的中晚期肝癌患者療效分析

王壽春 王 建 孫曉飛 王 猛 張 耐

徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院暨徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院介入科，徐州 221006

原發(fā)性肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一[1], 各種因素都可能導(dǎo)致其發(fā)展。乙肝表面抗原陽(yáng)性（簡(jiǎn)稱乙肝陽(yáng)性）患者肝癌的發(fā)生率顯著高于非乙肝陽(yáng)性患者，乙肝陽(yáng)性早期肝癌患者，聯(lián)合抗病毒治療優(yōu)于手術(shù)切除治療，可提高患者的生存時(shí)間，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，但多數(shù)乙肝陽(yáng)性早期肝癌患者失去了聯(lián)合抗病毒治療機(jī)會(huì)，進(jìn)展為中晚期肝癌患者，此類患者以肝動(dòng)脈介入栓塞化療為首選治療方法，但肝動(dòng)脈介入栓塞化療術(shù)后患者免疫功能紊亂，易乙肝病毒活化使腫瘤復(fù)發(fā)[2-3]。而肝動(dòng)脈介入栓塞化療的同時(shí)聯(lián)合增強(qiáng)免疫的藥物治療可提高患者的免疫能力，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量[1]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院2013 年1 月至2016 年1 月乙肝陽(yáng)性中晚期肝癌患者100 例。按照治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組，各50 例。觀察組，男性38 例，女性12 例，年齡45～69 歲，平均（58.80±6.91）歲；乙肝陽(yáng)性中晚期肝癌腫瘤數(shù)量1～3 個(gè)，平均（2.15±0.52）個(gè)；Childpughp 評(píng)分（8.51±0.56）分；巴塞羅那（barcelona clinic liver cancer，BCLC）肝癌分級(jí)中，B 級(jí)37 例，C 級(jí)13 例。對(duì)照組，年齡45～69 歲，平均（58.22±6.26）歲。男性35 例，女性15 例；乙肝陽(yáng)性中晚期肝癌腫瘤數(shù)量1～3 個(gè)，平均（2.11±0.56） 個(gè)；Child-pughp 評(píng) 分（8.56±0.52） 分；BCLC 分級(jí)B 級(jí)有36 例，C 級(jí)有14 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入患者符合乙肝陽(yáng)性中晚期肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除介入治療禁忌證、藥物禁忌證，合并其他疾病影響本次研究結(jié)果患者。

1.3 方法

所有患者均給予肝動(dòng)脈介入栓塞化療手術(shù)治療，觀察組給予恩替卡韋聯(lián)合胸腺法新治療，對(duì)照組單純給予恩替卡韋治療。局麻下，將肢股動(dòng)脈導(dǎo)管穿刺直至肝動(dòng)脈后，進(jìn)行肝動(dòng)脈造影，選擇導(dǎo)管或微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，栓塞的藥物包括5～30 ml 碘化油，吡柔比星50 mg/m2，洛鉑40 mg/m2，必要時(shí)給予明膠海綿，并用1.6 mg 胸腺法新皮下注射，每周注射兩次，連續(xù)治療4周，并服用10 mg 恩替卡韋每天。對(duì)照組給予恩替卡韋治療，方法同上但未采用胸腺法新。

1.4 指標(biāo)

比較兩組臨床療效，依據(jù)實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.0 版（response evaluation criteria in solid tumors 1.0，RECIST 1.0）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行療效判定：完全緩解（complete response，CR），癌癥病灶完全消失4 周及以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶面積減少30% 以上，持續(xù)4 周及以上；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），癌癥病灶減少小于30% 或增加小于20%；進(jìn)展（progressive disease，PD），癌癥病灶增加大于20%?？傆行?（CR+PR）/ 總例數(shù)×100%。比較兩組疾病療效；采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)介入前后HBV-DNA 表達(dá)量，抽血后采用全自動(dòng)干式化學(xué)分析Vitros350 檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），采用Immuknow 免疫細(xì)胞功能測(cè)定試劑盒檢測(cè)外周血樣本（CD4+和CD8+）；統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)。隨訪3 年，計(jì)算3 年生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用n（%），組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果比較

觀察組總有效率80.00%（40/50）高于對(duì)照組50%（25/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組肝功能的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及免疫功能比較

介入前兩組肝功能的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及免疫功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；介入后觀察組HBV-DNA 表達(dá)量、ALT、AST 和CD8+均低于對(duì)照組；CD4+和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組肝功能的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及免疫功能比較（±s）

表2 兩組肝功能的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及免疫功能比較（±s）

注：與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*P ＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）HBV-DNA(copy/ml) 介入前 5.63±0.65 5.62±0.64介入后 3.26±0.16* 4.33±0.37 AST（U/L） 介入前 118.21±11.13 118.21±11.12介入后 41.22±2.52* 67.22±7.21 ALT（U/L） 介入前 98.21±12.84 98.44±12.21介入后 52.58±11.21* 78.45±8.78 CD4+ 介入前 36.37±8.72 36.24±8.16介入后 46.15±10.71* 40.21±9.21 CD8+ 介入前 23.95±7.21 23.75±7.92介入后 20.22±4.51* 22.11±6.21 CD4+/CD8+ 介入前 1.87±0.12 1.84±0.16介入后 2.68±0.21* 1.94±0.41

2.3 不良反應(yīng)

兩組出現(xiàn)的惡心嘔吐、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、血小板減少和白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況

2.4 兩組3 年生存率比較

觀察組患者1 、2 和3 年生存率分別是78%、58% 和26%，對(duì)照組1 、2 和3 年生存率分別是60%、46% 和10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。

3 討論

乙肝陽(yáng)性中晚期肝癌患者后期給予肝動(dòng)脈介入栓塞化療，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，肝癌對(duì)多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性，從而降低了化療藥物的療效[3-4]。而且肝動(dòng)脈栓塞化療手術(shù)治療同時(shí)，化療藥物的作用可導(dǎo)致免疫功能的降低，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。由于抗腫瘤藥物可以破壞CD4T 細(xì)胞的平衡，同時(shí)殺死腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)白介素-4、白介素-6、白介素-10 和其他抑制機(jī)體免疫功能的細(xì)胞因子分泌[5]。肝癌的免疫相關(guān)治療主要包括腫瘤疫苗、細(xì)胞因子或射頻消融在一定程度上誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫反應(yīng)。因此，有必要在肝動(dòng)脈栓塞化療手術(shù)治療的同時(shí)輔以免疫改善作用的藥物治療[5-6]。

恩替卡韋抑制乙肝病毒的機(jī)制通過抑制HBV-DNA 復(fù)制的整個(gè)過程起作用，逆轉(zhuǎn)錄和DNA 正鏈合成；恩替卡韋可有效阻斷病毒，且作用起效快，一般在用藥1 h 后發(fā)揮作用[7]。而胸腺法新是一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過刺激外周血淋巴細(xì)胞有絲分裂促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的成熟，增加抗原 或絲裂原活化后細(xì)胞分泌的干擾素α，并增加T 細(xì)胞表面的淋巴細(xì)胞因子水平。胸腺法新通過激活CD4 細(xì)胞可以增強(qiáng)同種異體和自體人混合淋巴細(xì)胞應(yīng)答。胸腺法新還可以增加前NK 細(xì)胞的積累，降低肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并顯著提高患者的治療效果，提高細(xì)胞免疫和體液免疫[8-11]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率80.00%（40/50）高于對(duì)照組50%（25/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。介入后觀察組HBV-DNA 表達(dá)量、ALT、AST 和CD8+均低于對(duì)照組；CD4+和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組出現(xiàn)的惡心嘔吐、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、血小板減少和白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組患者1 、2 和3 年生存率分別是78%、58%和26%，對(duì)照組1 、2 和3 年生存率分別是 60%、46% 和10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，胸腺法新聯(lián)合恩替卡韋在乙肝陽(yáng)性中晚期肝癌介入治療后可有效改善患者的肝功能和免疫功能，提高臨床有效率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，且未增加不良反應(yīng)，藥物的安全性高。