強化阿托伐他汀聯(lián)合尼可地爾注射液對經皮冠狀動脈介入治療后患者造影劑腎病發(fā)生的影響

喻云強 陳 浩 黃藝生 林銜亮

1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第900 醫(yī)院心血管內科，福州 3500022 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第900 醫(yī)院醫(yī)學影像中心，福州 3500023 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第900 醫(yī)院干部一科，福州 350002

因冠狀動脈粥樣硬化，致使冠狀動脈機械梗阻，進而血流動力學紊亂，心肌細胞急性或慢性缺血導致冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary artery disease，CAD），嚴重威脅患者生命安全[1]。2018 心血管病報告顯示我國目前冠心病患者為1100 萬，且呈年輕化發(fā)病趨勢[2]。開展經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）可以降低CAD 的病死率，但隨著PCI帶來顯著疾病獲益的同時，要導致嚴重的并發(fā)癥造影劑腎?。╟ontrast induced nephropathy，CIN）的發(fā)生[1]。但在圍手術期時增加他汀劑量，強化他汀治療，可以明顯減少圍手術期再發(fā)心血管事件及CIN 的發(fā)生。同時他汀與其他藥物聯(lián)合應用也在一定程度上減少了CIN 的發(fā)生[3]。本研究探討阿托伐他汀強化聯(lián)合尼可地爾注射液預防冠心病介入術后造影劑腎病的發(fā)生及其發(fā)生相關危險因素的研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年2 月至2018 年2 月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第900 醫(yī)院因行PCI 治療162 名冠心病患者。納入標準：（1）經冠脈造影證實的冠心?。ü诿}1 支或多支病變，管腔狹窄≥50%）患者，根據(jù)目前我國冠狀動脈介入治療指南判定具有PCI 指征（管腔狹窄≥ 80%）的患者。排除合并急慢性感染、外科手術和創(chuàng)傷、骨骼疾病、嚴重的心、肝、腎功能衰竭、惡性腫瘤、近期應用炎性抑制劑及妊娠期或哺乳期婦女。按照治療方式不同進行分組，為A 組54 例、B 組50 例和C 三組58 例。

1.2 方法

所有入選患者術前和術后12 h 給予水化治療（使用0.9%氯化鈉溶液+ 維生素C 注射液3000 mg) 靜脈輸注，保持輸液速度1.0～1.5 ml/kg·h；造影劑均采用非 離子低滲型造影劑，術中嚴格控制造影劑的劑量在200 ml以內。

（1）A 組術前2 h 給予40 mg 阿托伐他汀，術后繼續(xù)40 mg/d 阿托伐他汀維持。（2）B 組術前6 h 以2 mg/h靜脈泵入尼可地爾溶液（12 mg 尼可地爾溶于50 ml 0.9%氯化鈉溶液）；在支架植入或第一次球囊擴張前1 min，冠脈注射尼可地爾尼可地爾溶液（4 mg 尼可地爾溶于15 ml 0.9% 氯化鈉溶液）20s 內注射完畢，并持續(xù)以6 mg/h 靜脈泵入尼可地爾溶液（12 mg 尼可地爾溶于50 ml 0.9%氯化鈉溶液）至術后24 h。（3）C 組術前12 h 40 mg 阿托伐他汀、術前2 h 40 mg 阿托伐他汀和術后繼續(xù)40 mg/d 阿托伐他汀；術前6 h 以2 mg/h 靜脈泵入尼可地爾注射液（12 mg 尼可地爾溶于50 ml 0.9% 氯化鈉溶液）；在支架植入或第一次球囊擴張前1 min，冠脈注射尼可地爾溶液（4 mg 尼可地爾溶于15 ml 0.9% 氯化鈉溶液） 20 s 內注射完畢，并持續(xù)以6 mg/h 靜脈泵入尼可地爾注射液（12 mg 尼可地爾溶于50 ml 0.9% 氯化鈉溶液）至術后24 h。

1.3 觀察指標

術前及術后第1 天測定血肌酐（Scr 肌酐酶法）、尿微量白蛋白/ 肌酐比值（ACR）、超敏C 反應蛋白（Hs-CRP），計算肌酐清除率（Ccr）。各項檢測均由解放軍900 醫(yī)院檢驗中心進行操作。Ccr 由Cockcroft - Gault 公式計算：Ccr（ml/min） ＝[（140 - 年齡）× 體重]/（72×Scr）。如果是女性計算結果需乘于0.85。

1.4 CIN 診斷標準

CIN 指血管內注射造影劑后3 天內出現(xiàn)Scr 濃度較基線絕對值升高44.2 μmol/L 或相對增加超過基線的25%，新發(fā)生腎功能障礙或原有的腎功能障礙加重并除外其他原因。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗和Fisher檢驗；P＜ 0.05 時為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

三組患者年齡、性別和BMI 指數(shù)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，表1。

表1 三組患者一般資料比較

2.2 三組患者PCI 術前和術后各項指標比較

術后第1 天，B 組患者的各項指標均高于術前，A和C 組患者的術后Hs-CRP、Scr 和ACR 均低于術前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。A 組患者術后的Hs-CRP、Scr 和ACR 均高于C 組患者，差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05，表2）。

2.3 各組CIN 發(fā)生率的比較及危險因素分析

A 組患者CIN 發(fā)生率為5.56%（3/54），B 組患者CIN 發(fā)生率為10.00%（5/50），C 組患者CIN 發(fā)生率1.72%（1/58）。C 組患者CIN 發(fā)生率低于A 組和B 組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

造影劑作為不可或缺的醫(yī)用藥劑，廣泛應用于臨床各個專業(yè)，如心血管介入領域、神經介入領域、消化介入領域、腫瘤介入領域等[4]。由于造影劑通過腎臟代謝，對腎臟功能有一定影響，當造影劑使血管及組織顯像的同時，也增加了腎臟的負擔，甚至導致腎臟功能受損，因此產生CIN 這個疾病概念。

從流行病學角度來講，造影劑腎病發(fā)病率存在較大差異，與患者本身基礎狀態(tài)及造影劑干預劑量有密切聯(lián)系[5-6]。當研究樣本的選擇偏倚，合并危險因素較多，如高齡、基礎腎功能不全、糖尿病史、免疫疾病時，CIN 發(fā)病風險相應比較高。造影劑使用劑量、種類和性質等各不相同，根據(jù)介入手術的不同部位及方法，其所用劑量及種類差異很大，均會導致CIN 的發(fā)生。CIN 發(fā)病機制較為復雜，當造影劑注射后進入機體，導致腎血管相對灌注不足，腎組織單位面積上出現(xiàn)缺血缺氧及炎性反應，造影劑對腎組織具有直接毒性作用，使腎小管組織變性[6]。研究表明，CIN 一般與基礎腎功能不全、糖尿病、心功能不全、高血壓、＞75 歲、貧血、冠狀動脈多支病變、造影劑使用劑量過大和使用腎毒性藥物有關[7]。

表2 三組PCI 術前和術后各項指標比較（±s）

表2 三組PCI 術前和術后各項指標比較（±s）

注：與術前同組內比較，*P ＜0.05；與C 組同時間點比較，#P ＜0.05；Hs-CRP，超敏C 反應蛋白；Scr，血清肌酐；ACR，尿微量白蛋白/ 肌酐比值

項目 時間 A 組（n=54） B 組（n=50） C 組（n=58）Hs-CRP（mg/L） 術前 4.25±1.38 4.98±1.21 4.37±0.75術后第1 天 3.24±1.25*# 5.17±1.33* 2.37±1.78*Scr（μmol/L） 術前 89.32±15.74 87.12±14.53 90.68±11.36術后第1 天 80.36±10.59*# 89.92±12.82* 78.23±9.89*ACR 術前 1.25±0.34 0.98±0.14 1.01±0.27術后第1 天 1.18±0.67*# 1.31±0.42* 0.86±0.13*

臨床研究中，如何在應用造影劑的同時避免發(fā)生CIN是一個值得研究的課題。對于CIN 發(fā)生的危險因素較多，進行提干預，同時在操作過程中減少造影劑的用量都可以進行預防。因此探索藥物預防CIN 顯示出重要的意義。他汀類藥物幫助患者在治療冠心病的過程中，具有抗炎、抗氧化作用當擴大他汀藥物的應用范圍，在CIN 的預防方面也有值得研究。首先他汀類藥物能夠競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶還原酶，抑制甲羥戊酸的合成，而甲羥戊酸是許多非固醇類類異戊二烯化合物的前體物質。法尼基焦磷酸酯（FPP）和焦磷酸香葉（GGPP）作為前體物質參與了許多膜結合蛋白的亞細胞定位和細胞內轉運，這些膜結合蛋白是至關重要的，其介導了血管收縮、氧化應激、細胞凋亡等過程。這些膜結合蛋白的活性被他汀類藥物抑制，而后通過發(fā)揮其非脂質依賴的多效性功能，從而起到降低CIN 發(fā)生風險的作用。

為了更好地診斷及預防CIN，選取了各項生物標志物去衡量、預測造影劑腎病的發(fā)生[8]。其中ACR、Hs-CRP和作為研究的熱點標記物。尼可地爾為類硝酸酯化合物。其化學名為N-（2- 羥基乙基）煙酰胺硝酸酯，包含煙酰胺和硝酸基兩個基團，是臨床上第一個有硝酸酯樣作用且有效的ATP敏感性鉀離子通道開放劑可作用于微循環(huán)，產生心肌預適應，減輕心臟后負荷，改善近期和長期心肌預后。同時具有減少氧自由基生成作用，減輕微血管循環(huán)障礙[8]。而且尼可地爾作用于微循環(huán)，在一定程度上可以減少腎臟微血管的缺血缺氧，進而改善腎臟功能。

另外尼可地爾具有減輕微血管的損害作用。微血管阻力的增加引起的微循環(huán)障礙是造成心肌缺血的重要因素之一。微血管主要受K-ATP 通道的調節(jié)，在100 μm 以下的微血管可由鉀離子通道開放劑擴張，減輕微循環(huán)阻力，從而改善微循環(huán)障礙[9-10]；在微血管與微血流水平上發(fā)生的功能或器質性紊亂引起的微循環(huán)障礙，發(fā)生毛細血管內皮細胞損傷，血管外間質水腫，造成心肌的損害；在Ozcan[11]研究中了鉀離子通道的開放可減輕心肌細胞纖維變性和間質水腫，維持線粒體的完整性，減輕微循環(huán)障礙引起的損傷。因此，尼可地爾可以減少CIN 的發(fā)生。本研究結果顯示，術后第1 天，B 組患者的各項指標均高于術前，A 和C 組患者的術后Hs-CRP、Scr 和ACR 均低于術前，差異有統(tǒng)計學意義。A 組患者術后的Hs-CRP、Scr 和ACR 均高于C 組患者，差異有統(tǒng)計學意義。A 組患者CIN 發(fā)生率為5.56%（3/54），B 組患者CIN 發(fā)生率為10.00%（5/50），C 組患者CIN 發(fā)生率1.72%（1/58）。C 組患者CIN 發(fā)生率低于A 組和B 組患者，差異有統(tǒng)計學意義。

綜上所述，CIN 是PCI 治療后不可避免的并發(fā)癥之一，需要引起重視。但本研究為單中心、小樣本的研究，尚缺少大規(guī)模臨床研究，故有一定的局限性。強化阿托伐他汀聯(lián)合尼可地爾對PCI 治療后降低CIN 發(fā)生率，具有良好的臨床療效，值得進一步深入研究和探討。