二甲雙胍對(duì)氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加治療效果的Meta分析

王葉新　孫國(guó)平　梁曉玲

[摘要]目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)二甲雙胍對(duì)氯氮平所致精神分裂癥患者體重增加的治療效果。方法 在Cochrane Library，MEDLINE，PubMed，EMBASE，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索與二甲雙胍用于氯氮平所致體重增加的相關(guān)文章，檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2019年4月。研究組口服氯氮平及二甲雙胍治療，對(duì)照組口服氯氮平治療，使用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果 檢索出符合研究的文章12篇，氯氮平治療之初就開(kāi)始服用二甲雙胍的Meta分析結(jié)果顯示，研究組的體重及體重指數(shù)（BMI）降低情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[體重：MD=-2.13，95%CI（-2.91，-1.35），P<0.05;BMI：MD=-1.04，95%CI（-1.36，-0.73），P<0.05]?？诜鹊健?個(gè)月給予二甲雙胍治療的Meta分析結(jié)果顯示，研究組二甲雙胍<1000 mg對(duì)體重及BMI的減輕效果均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[體重：MD=-7.87，95%CI（-10.00，-5.74），P<0.05;BMI：MD=-1.67，95%CI（-2.46，-0.89），P<0.05];研究組二甲雙胍≥1000 mg對(duì)體重及BMI的減輕效果均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[體重：MD=-5.61，95%CI（-9.02，-2.19），P<0.05;BMI：MD=-1.08，95%CI（-1.65，-0.50），P<0.05]。結(jié)論 二甲雙胍可較好地改善氯氮平所致的體重增加，小劑量的二甲雙胍治療效果優(yōu)于高劑量。

[關(guān)鍵詞]二甲雙胍;氯氮平;體重;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R749.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）9（a）-0021-05

Meta analysis of the therapeutic effect of Metformin on weight gain in patients with schizophrenia induced by Clozapine

WANG Ye-xi? ?SUN Guo-ping? ?LIANG Xiao-ling

Department of Pharmacy， Qingdao Mental Health Center， Shangdong Province， Qingdao? ?266034， China

[Abstract] Objective To systematicly evaluate the therapeutic effect of Metformin on weight gain in patients with schizophrenia induced by Clozapine. Methods Articles related to the use of Metformin for weight gain induced by Clozapine were searched in the Cochrane Library， MEDLINE， PubMed， EMBASE， China Biology Medicine， China National Knowledge Infrastructure， Wanfang and other databases from the establishment of the databases to April 2019. The study group received oral Clozapine and Metformin for treatment， and the control group received oral Clozapine for treatment. RevMan 5.3 statistical software was used for Meta analysis. Results A total of 12 articles matching the study were identified. Meta analysis of Metformin at the beginning of Clozapine treatment showed that the reduction of body weight and body mass index （BMI） in the study group were better than those in the control group， and the differences were statistically significant （body weight： MD=-2.13， 95%CI[-2.91， -1.35]， P<0.05; BMI： MD=-1.04， 95%CI[-1.36， -0.73]， P<0.05）. Meta analysis of Metformin treatment with oral Clozapine ≥1 month showed that the reduction effect of Metformin <1000 mg on body weight and BMI in the study group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （body weight： MD=-7.87， 95%CI[-10.00，-5.74]， P<0.05; BMI：MD=-1.67， 95%CI[-2.46， -0.89]， P<0.05）. The reduction effect of Metformin ≥1000 mg on body weight and BMI in the study group was better than that in the control group， and the difference was statistically significant （body weight： MD=-5.61， 95%CI[-9.02， -2.19]， P<0.05; BMI： MD=-1.08， 95%CI[-1.65， -0.50]， P<0.05）. Conclusion Metformin can improve the weight gain induced by Clozapine， and the treatment effect of low dose of Metformin is better than that of high dose.

[Key words] Metformin; Clozapine; Weight; Meta analysis

氯氮平為第二代非典型抗精神病藥物，常用于難治性精神分裂癥[1]。在有效控制精神癥狀的同時(shí)，其所引起的體重增加、糖脂代謝等方面的不良反應(yīng)也越來(lái)越受到關(guān)注，已有報(bào)道指出氯氮平所引起的體重增加在二代抗精神病藥物中最為明顯[2]。體重增加不僅降低患者服藥的依從性，也會(huì)增加患者罹患糖尿病、高血壓、冠心病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。二甲雙胍為Ⅱ型糖尿病首選藥物，可降低患者血糖及體重。2013年的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可降低氯氮平對(duì)代謝的部分影響[4]。Chen等[5]的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)也證實(shí)二甲雙胍可顯著改善氯氮平所致的體重增加。目前已有研究對(duì)二甲雙胍治療氯氮平所致的體重增加進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)[6-7]，但納入的研究檢索不全面、樣本量少，尤其在結(jié)局指標(biāo)上并未對(duì)二甲雙胍的起始服用時(shí)間進(jìn)行單獨(dú)區(qū)分。本研究對(duì)不同時(shí)期服用二甲雙胍治療氯氮平所引起的體重增加效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床合理用藥提供證據(jù)支持。

1資料與方法

1.1一般資料

在中英文數(shù)據(jù)庫(kù)（Cochrane Library，MEDLINE，PubMed，EMBASE，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等）及已發(fā)表刊物中查找二甲雙胍作為干預(yù)療法治療氯氮平所致體重增加的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為精神分裂癥的患者;②研究組及對(duì)照組均口服氯氮平治療;③研究組同時(shí)給予二甲雙胍治療;④未服用其他可影響體重的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①短篇、綜述、重復(fù)發(fā)表的文章;②聯(lián)合其他可引起體重增加藥物的文章;③非RCT研究。

1.2干預(yù)措施

將研究分為兩種，一種為研究組治療之初即同時(shí)給予氯氮平和二甲雙胍治療;一種為給予氯氮平1個(gè)月以上才給予二甲雙胍治療。

1.3結(jié)局指標(biāo)

體重及體重指數(shù)（BMI）。

1.4檢索策略

在Cochrane Library，MEDLINE，PubMed，EMBASE等數(shù)據(jù)庫(kù)中輸入關(guān)鍵詞“schizophrenia”“clozapine”“metformin”;在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)輸入關(guān)鍵詞“精神分裂癥”“氯氮平”“二甲雙胍”，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年4月。

1.5資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)檢索文獻(xiàn)。選用Cochrane手冊(cè)5.1.0[8]推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用Q檢驗(yàn)方法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.1，I2>50%時(shí)，說(shuō)明納入的研究異質(zhì)性顯著，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;若P≥0.1，I2≤50%，說(shuō)明納入的各項(xiàng)研究間是同質(zhì)的，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)12篇[5，9-19]，包括英文文獻(xiàn)5篇[5，13-14，17，19]，中文文獻(xiàn)7篇[9-12，15-16，18]，文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征詳情見(jiàn)表1。

2.2納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane手冊(cè)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，除3項(xiàng)研究[8-9，11]未明確具體的隨機(jī)分配方法外，其余文獻(xiàn)均采用隨機(jī)數(shù)字表法及計(jì)算機(jī)分配方法進(jìn)行了分配;有4項(xiàng)研究[5，13-14，19]明確了分配隱藏方法;另有4項(xiàng)研究[10-11，13，16]未對(duì)結(jié)果進(jìn)行雙盲評(píng)價(jià)，存在高風(fēng)險(xiǎn);2項(xiàng)研究[9，15]結(jié)果數(shù)據(jù)不完整，總體未發(fā)現(xiàn)其他對(duì)結(jié)果選擇性報(bào)告及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。所納入的12篇[5，9-19]文獻(xiàn)總體質(zhì)量為中上等水平，詳情見(jiàn)圖2。

2.3氯氮平治療之初加用二甲雙胍對(duì)體重影響的Meta分析

共有3篇文獻(xiàn)[9-11]納入本組研究，各研究間同質(zhì)性較好（P=0.25，I2=28%），結(jié)果顯示，研究組對(duì)體重的減輕效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.13，95%CI（-2.91，-1.35），P<0.000 01]（圖3）。

2.4氯氮平治療之初加用二甲雙胍對(duì)BMI影響的Meta分析

共有2篇[10-11]文獻(xiàn)符合本組研究，研究間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，研究組對(duì)患者BMI的降低情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.04，95%CI（-1.36，-0.73），P<0.000 01]（圖4）。

2.5服用氯氮平≥1個(gè)月時(shí)加用二甲雙胍對(duì)患者體重及BMI影響的Meta分析

此部分內(nèi)容共納入9篇[5，12-19]文獻(xiàn)，且各項(xiàng)研究服用二甲雙胍劑量不同，為研究小劑量二甲雙胍對(duì)治療氯氮平所致體重增加是否有效果，故對(duì)二甲雙胍劑量<1000 mg及二甲雙胍劑量≥1000 mg分別進(jìn)行亞組分析。

2.5.1服用氯氮平≥1個(gè)月時(shí)加用二甲雙胍對(duì)患者體重影響的Meta分析

2.5.1.1服用氯氮平≥1個(gè)月時(shí)加用二甲雙胍<1000 mg對(duì)患者體重影響的Meta分析? 所納入的研究中共有4篇[12-15]文獻(xiàn)報(bào)道了當(dāng)二甲雙胍劑量<1000 mg時(shí)患者體重的變化。不同研究結(jié)果間具有較低的異質(zhì)性（P=0.18，I2=39%），結(jié)果顯示，研究組對(duì)體重的減輕效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-7.87，95%CI（-10.00，-5.74），P<0.000 01]（圖5）。

2.5.1.2服用氯氮平≥1個(gè)月時(shí)加用二甲雙胍≥1000 mg對(duì)患者體重影響的Meta分析? 共5篇文獻(xiàn)[5，13，15，18-19]報(bào)道了二甲雙胍劑量≥1000 mg時(shí)患者體重的變化。所納入的研究同質(zhì)性略低（P=0.05，I2=58%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果顯示，研究組對(duì)體重降低的效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-5.61，95%CI（-9.02，-2.19），P=0.001]（圖6）。

2.5.2服用氯氮平≥1個(gè)月時(shí)加用二甲雙胍對(duì)患者BMI影響的Meta分析

2.5.2.1服用氯氮平≥1個(gè)月時(shí)加用二甲雙胍<1000 mg對(duì)患者BMI影響的Meta分析? 有2項(xiàng)研究[13-14]對(duì)二甲雙胍劑量<1000 mg患者BMI的影響進(jìn)行了報(bào)道，2項(xiàng)研究間同質(zhì)性較高（P=0.47，I2=0%），結(jié)果顯示，研究組對(duì)患者BMI的降低情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.67，95%CI（-2.46，-0.89），P<0.0001]（圖7）。

2.5.2.2服用氯氮平≥1個(gè)月時(shí)加用二甲雙胍≥1000 mg對(duì)患者BMI影響的Meta分析? 共6項(xiàng)研究[5，13，16-19]對(duì)二甲雙胍劑量≥1000 mg患者BMI的變化進(jìn)行了報(bào)道。各項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性（P=0.00，I2=0%），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，研究組對(duì)患者BMI的降低情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.08，95%CI（-1.65，-0.50），P=0.0003]（圖8）。

3討論

氯氮平自問(wèn)世以來(lái)就備受廣大研究者的關(guān)注，在療效被認(rèn)可的同時(shí)，不良反應(yīng)也不容忽視。代謝綜合征引發(fā)體重增加、高血糖、高血脂、高血壓等癥狀，嚴(yán)重威脅人類健康[20]。氯氮平常致患者體重增加，因此尋找改善氯氮平所致體重增加的方法顯得越來(lái)越重要。二甲雙胍可通過(guò)抑制葡萄糖在腸道的重新收、影響機(jī)體胃腸道功能等途徑在降低血糖的同時(shí)，也會(huì)對(duì)體重產(chǎn)生影響，致體重減輕。近年來(lái)有很多關(guān)于二甲雙胍降低氯氮平所致體重增加的報(bào)道，然而治療效果一直存在爭(zhēng)議[21]。因此仍有待進(jìn)一步的研究來(lái)證明這方面的內(nèi)容。

本研究采用Meta分析方法對(duì)二甲雙胍治療氯氮平所致體重增加的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)，與以往的研究比較，本項(xiàng)研究對(duì)二甲雙胍起始服用時(shí)間進(jìn)行了分組討論，同時(shí)又根據(jù)二甲雙胍的劑量不同進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果顯示，二甲雙胍可顯著降低氯氮平所引起的體重增加，且不受起始用藥時(shí)間的影響;與服用≥1000 mg二甲雙胍的患者比較，小劑量的二甲雙胍可明顯改善氯氮平所致的體重及BMI增加，提示服用小劑量二甲雙胍即可起到降低患者體重的作用。

綜上所述，二甲雙胍治療氯氮平所致體重增加的方案可行，且小劑量二甲雙胍即可達(dá)到較好的治療效果。本研究仍有許多不足：納入的氯氮平治療之初即給予二甲雙胍的研究較少，未根據(jù)二甲雙胍口服劑量的不同進(jìn)行亞組分析;不同分組之間患者樣本量差別較大。希望今后可以有更多的治療之初即口服二甲雙胍及大樣本、高質(zhì)量的臨床研究，來(lái)進(jìn)一步證實(shí)這一方面的內(nèi)容。

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（收稿日期：2019-05-07? 本文編輯：任秀蘭）