依達(dá)拉奉對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者POCD的預(yù)防作用及其對腦損傷相關(guān)蛋白的影響

向繼林，姚 富，張 宇，楊 波，稅云華，江 雪

0 引言

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(Postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指術(shù)前不存在精神異常癥狀的患者，在接受手術(shù)麻醉后，出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、記憶力減退、焦慮甚至是人格改變的現(xiàn)象，是圍術(shù)期嚴(yán)重的并發(fā)癥[1-2]。POCD可以發(fā)生在各個(gè)年齡段，但以65歲以上老年患者多見，且影響更嚴(yán)重[3]。依達(dá)拉奉是一種低分子量神經(jīng)保護(hù)藥物，在腦保護(hù)中具有一定的療效[4-5]。本研究前瞻性觀察了依達(dá)拉奉對老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者POCD的預(yù)防作用及其對S100-β蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein，GFAP)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 對象及分組 經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，選取2017年12月至2018年11月我院收治的80例老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者作為研究對象。患者年齡65～81歲，平均年齡(72.65±4.99)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥65歲；②首次行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA)分級(jí)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙；②患者術(shù)前簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分≤23分；③患者既往存在精神病史或家族史；④患者近期服用依達(dá)拉奉；⑤對依達(dá)拉奉過敏或不能耐受者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表原則，將所有患者分為2組，每組40例。對照組，男13例，女27例，平均年齡(72.40±5.38)歲，麻醉時(shí)間(152.38±15.95) min，手術(shù)時(shí)間(95.80±17.71) min，術(shù)中出血量(101.43±62.12)ml；觀察組，男16例，女24例，平均年齡(72.90±4.62)歲，麻醉時(shí)間(151.38±14.66) min，手術(shù)時(shí)間(91.53±18.92) min，術(shù)中出血量(105.98±63.50)ml。兩組患者性別、年齡、麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 所有患者常規(guī)術(shù)前禁食8 h，禁飲4 h，患者入室后，均予以靜脈滴注鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液。觀察組患者給予依達(dá)拉奉(南京先聲東元制藥有限公司，批號(hào)：20170911，5 mg/ml) 30 mg，配以100 ml生理鹽水中靜脈滴注，20 min內(nèi)滴完，對照組患者僅靜脈滴注生理鹽水100 ml。隨后，所有患者進(jìn)行超聲引導(dǎo)下髂筋膜阻滯(0.2%羅哌卡因30 ml)，留管術(shù)后鎮(zhèn)痛，隨后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20171113，10 mg/2 ml) 0.03 mg/kg，靜脈推注；丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，批號(hào)：H20040300，10 g/50 ml) 1.5 mg/kg，靜脈推注；芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：20170830，0.1 mg/2 ml) 3 μg/kg，靜脈推注；順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：20171111，10 mg) 0.16 mg/kg，靜脈推注。肌松滿意后，放入單腔喉罩，連接呼吸肌行機(jī)械通氣，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12次/min。麻醉維持：七氟醚(1%)、丙泊酚2～4 mg/(kg·h)、瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：20171057，1 mg) 0.1～0.3 μg/(kg·min)，間斷靜脈推注阿曲庫銨。手術(shù)結(jié)束后，所有患者給予髂筋膜自控鎮(zhèn)痛[舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：20171107，50 μg/ml) 2 μg/kg，昂丹司瓊(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20170804，8 mg/4 ml) 24 mg]。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 MMSE量表評(píng)分 該量表包含4個(gè)維度，30道題目，回答正確計(jì)1分，回答錯(cuò)誤不計(jì)分，每次測量時(shí)間在10 min以內(nèi)，量表滿分30分，分?jǐn)?shù)越低表示認(rèn)知功能缺損越嚴(yán)重[6]。

1.3.2 POCD發(fā)生率 以T0～T2MMSE量表評(píng)分差值≥2分，且T2MMSE量表評(píng)分<24分記為發(fā)生POCD[7-8]。POCD發(fā)生率=POCD發(fā)生例數(shù)/總樣本數(shù)×100%。

1.3.3 S100-β蛋白、NSE、GFAP水平 采用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)測定患者血清S100-β蛋白、NSE、GFAP水平。人S100-β蛋白ELISA檢測試劑盒(CAS#20170839)購于北京雅安達(dá)生物技術(shù)有限公司，人NSE ELISA檢測試劑盒(CAS#JL20171056)購于上海江萊生物科技有限公司，人GFAP ELISA檢測試劑盒(CAS#YM-T1712)購于上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司。于清晨抽取患者肘靜脈血10 ml，離心(3 000 r/min，半徑15 cm) 10 min，仔細(xì)收集上清，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。于術(shù)前24 h (T0)、術(shù)后24 h (T1)、術(shù)后7 d (T2)重復(fù)測量MMSE量表評(píng)分。于T0、T1重復(fù)測量S100-β蛋白、NSE、GFAP水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者M(jìn)MSE量表評(píng)分比較 兩組患者T0時(shí)MMSE評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者T1、T2時(shí)MMSE評(píng)分均低于T0時(shí)，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比較 兩組患者T0時(shí)S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者T1時(shí)S100-β蛋白、NSE、GFAP均高于T0時(shí)，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者POCD發(fā)生率比較 觀察組患者POCD發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

POCD是老年患者手術(shù)麻醉后常見的并發(fā)癥，目前POCD發(fā)生的機(jī)制尚不明確[9]。研究顯示，血清中腦損傷相關(guān)蛋白指標(biāo)的差異可以反映出神經(jīng)受損程度，與POCD發(fā)生密切相關(guān)，這些腦損傷相關(guān)蛋白主要包括S100-β蛋白、NSE和GFAP[10-11]。依達(dá)拉奉是一種小分子量神經(jīng)保護(hù)藥物，具有很好的脂溶性，能夠通過血腦屏障，起到降低氧自由基水平、改善神經(jīng)功能損傷的作用[12-13]?；诖耍狙芯坑^察了依達(dá)拉奉對于老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者POCD的預(yù)防作用及其對S100-β蛋白、NSE和GFAP的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后24 h、7 d，其MMSE評(píng)分均較術(shù)前24 h有所降低，表明手術(shù)、麻醉可對老年患者認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的影響，與既往研究結(jié)果一致[14]。麻醉前預(yù)先給予依達(dá)拉奉的觀察組患者，盡管其術(shù)后MMSE評(píng)分也有所降低，但高于未給予依達(dá)拉奉的對照組患者。結(jié)果顯示，依達(dá)拉奉可有效減少患者認(rèn)知功能受損。類似的研究[15]也得出了相同的結(jié)果，這可能是因?yàn)橐肋_(dá)拉奉可提高腦組織氧飽和度，以減輕神經(jīng)缺血缺氧[16]，進(jìn)而提高患者M(jìn)MSE評(píng)分[17]。

本研究觀察了兩組患者POCD發(fā)生率，結(jié)果顯示，觀察組患者POCD發(fā)生率低于對照組。兩組患者POCD發(fā)生率均低于以往國內(nèi)外研究[18-19]報(bào)道，這可能是由于POCD診斷標(biāo)準(zhǔn)不同所致。最近的“建議”認(rèn)為，應(yīng)以圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知紊亂(Perioperative neurocognitive disorders，PND)來取代原有的POCD概念，并將PND分為輕度神經(jīng)認(rèn)知紊亂(Mild NCD)和嚴(yán)重神經(jīng)認(rèn)知紊亂(Major NCD)[20]，但診斷的量表仍然是一個(gè)問題。由此可見，對于認(rèn)知功能受損的診斷仍缺少一個(gè)公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在不同診斷標(biāo)準(zhǔn)條件下，其觀察到的發(fā)生率也不盡相同。

同時(shí)，本研究顯示，兩組患者手術(shù)后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP均高于術(shù)前24 h，但觀察組患者手術(shù)后24 h的S100-β蛋白、NSE、GFAP低于對照組。既往研究認(rèn)為，盡管血清S100-β蛋白作為POCD外周血特異性標(biāo)志物，且NSE在預(yù)測POCD敏感性上不甚理想，但二者可在一定程度上反映出神經(jīng)功能受損程度[21]。當(dāng)中樞神經(jīng)受損時(shí)，GFAP可透過血腦屏障釋放至外周血，其對POCD的診斷敏感性較好[22]。本研究同時(shí)觀察了上述3個(gè)指標(biāo)，均提示依達(dá)拉奉可降低由手術(shù)麻醉引起的S100-β蛋白、NSE、GFAP升高。但其中的機(jī)制還需深入研究。

表1 兩組患者M(jìn)MSE量表評(píng)分比較(分)

表2 兩組患者S100-β蛋白、NSE、GFAP水平比較

注：與T0時(shí)比較，**P<0.01

表3 兩組患者POCD發(fā)生率比較[例(%)]

綜上所述，麻醉誘導(dǎo)前靜脈給予依達(dá)拉奉可降低老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者POCD發(fā)生率，改善MMSE評(píng)分，降低血清S100-β蛋白、NSE、GFAP增幅。由于本研究納入樣本較少，有可能造成一定的結(jié)果偏倚；另外，相對于最新的“建議”，本研究觀察時(shí)間較短。在今后的研究中，應(yīng)擴(kuò)大樣本，延長觀察時(shí)間，以完善研究結(jié)果。