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    基于循證藥學的兒科門診超說明書用藥調查

    2019-11-14 07:29:50王長江計建軍
    實用藥物與臨床 2019年10期
    關鍵詞:藥品兒童

    查 麗,王長江,計建軍

    0 引言

    超說明書用藥(Off-label drug use)也稱藥品未注冊用法,是指藥品使用的適應證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書之內的用法[1]。兒童因藥物臨床試驗缺乏,專用劑型少等原因所致的超藥品說明書用藥情況較成人更為普遍,引起不良反應的風險也更高,這也是全球面臨的嚴峻問題[2-3]。國外研究資料顯示,超說明書用藥在普通成人用藥中占7.5%~40%[4],而兒科患者超說明書用藥可達50%~90%[5]。我國市場90%以上藥物沒有兒童劑型,兒科用藥通常采用成人用藥減量的方法,給我國兒童的用藥安全帶來了極大的隱患[6]。越來越多的兒科臨床醫(yī)師、藥師呼吁應加快兒童用藥研究工作,在藥品說明書中補充兒童用藥信息[7]。盡管超說明書用藥存在著潛在的用藥風險,尤其對嬰幼兒、兒童等特殊用藥群體,當超說明書用藥不可避免時,規(guī)范超說明書用藥的使用是降低醫(yī)療風險的有力保障。超說明書用藥要建立在可靠的科學理論、合理的循證醫(yī)藥學證據基礎上,如國家頒布的處方集、臨床用藥須知、權威醫(yī)藥學專著、專業(yè)委員會的指南和共識、高質量的臨床研究報道等。本研究回顧性調查我院門診兒科超說明書用藥情況,以期了解本院兒科門診超說明書用藥現狀,同時采用循證藥學方法評價超說明書用藥的合理性,為醫(yī)院制定兒童超說明書用藥規(guī)范及政府決策提供基線證據,促進臨床合理用藥。

    1 資料與方法

    1.1 處方抽樣及數據提取 采用本院合理用藥軟件(杭州逸曜信息技術有限公司提供)從本院兒科門診2017年的全年處方中隨機抽取5%的處方,提取處方號、患兒性別、年齡、處方日期、臨床診斷、藥品名稱、規(guī)格、劑型、用藥情況(給藥劑量、頻次、途徑)等信息。

    1.2 超說明書用藥情況判斷 根據國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA) 批準的最新版藥品說明書,對每張?zhí)幏降拿織l用藥醫(yī)囑,從適應證、適用人群、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒及禁忌等方面判斷其與說明書的符合程度。對不符合者判斷為超說明書用藥醫(yī)囑,記錄超說明書用藥的類型。對同一條用藥醫(yī)囑存在多種超說明書用藥類型均做記錄。藥品說明書上規(guī)定的適應證與臨床診斷疾病或疾病可能出現的癥狀及其治療相符時,均認為符合說明書要求。藥品說明書中無兒童用藥信息或患兒年齡低于說明書規(guī)定的適用年齡,均視為超適用人群,如地氯雷他定分散片、枸地氯雷他定片說明書用于12歲以上兒童,12歲以下兒童使用則視為超適用人群。藥品說明書中未寫明兒童用藥劑量,但提及“兒童應在成人監(jiān)護下使用”、“兒童用量酌減”、“兒童用藥請咨詢醫(yī)師或藥師”時,不判斷為超說明書用藥。藥品說明書中明確標明兒童或嬰幼兒禁用,或某年齡段以下禁用及符合其他禁用的情況時,視為超禁忌證[8]。

    1.3 超說明書用藥分類統計 分別統計超說明書用藥類型、超說明書用藥年齡分布、超說明書藥物類別分布和超說明書用藥醫(yī)生分布等情況,相關分類標準如下。

    1.3.1 年齡分期 按2013版《中國國家處方集(化學藥品與生物制品卷·兒童版)》[9]分期,①新生兒期(0~28 d);②嬰幼兒期(1個月~3歲);③學齡前期(4~6歲);④學齡期(7~12歲);⑤青春期(13~18歲)。

    1.3.2 體重估算 按2013版《中國國家處方集(化學藥品與生物制品卷·兒童版)》估算體重,①出生時平均體重3 kg;②1~6個月:體重(kg)=3+月齡×0.6;③7~12個月:體重(kg)=3+月齡×0.5;④1歲以上兒童:體重(kg)=年齡×2+8。

    1.3.3 藥品分類 化學藥品和生物制品主要依據《中國國家處方集(化學藥品和生物制品卷·兒童版)》分類。所有中成藥均歸為中成藥組。

    1.3.4 醫(yī)生分組 根據職稱將醫(yī)生分為初級醫(yī)師、主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師和主任醫(yī)師4組。

    1.4 超說明書用藥循證藥學評價 通過查閱《中國國家處方集(化學藥品和生物制品卷·兒童版)》、臨床用藥須知等相關用藥參考書,國內外相關指南、專家共識,國內外相關文獻等,對超說明書用藥進行合理性評價,具體證據強度參照中國藥理學會2015年發(fā)布的《超說明書用藥專家共識》[10]分為5個等級:(1)證據可靠,可使用級:①相同通用名稱藥品的國外或國內藥品說明書標注的用法;②國內外醫(yī)學和藥學學術機構發(fā)布指南認可的超說明書用藥;③經系統評價或 Meta 分析、多中心大樣本隨機對照試驗證實的超說明書用藥;(2)證據可靠性較高,建議使用級:①國內外權威醫(yī)藥學專著已經收載的超說明書用藥;②單個大樣本的隨機對照試驗證實的超說明書用藥;(3)證據有一定的可靠性,可以采用級:設有對照,但未用隨機方法分組研究證實的超說明書用藥;(4)證據可靠性較差,可供參考:①無對照的病例觀察;②教科書收載的超說明書用藥;(5)證據可靠性差,僅供參考,不推薦使用:①描述性研究、病例報告;②專家意見。

    1.5 統計學處理 軟件導出的抽樣數據為Excel表形式,在此基礎上對數據進行分類統計,計數資料采用百分比表示。

    2 結果

    2.1 抽樣結果及超說明書用藥總體情況 共抽取到兒科門診處方4 702張,包含12 397條用藥醫(yī)囑,平均每張?zhí)幏接盟庒t(yī)囑2.6條,涉及藥物136種,其中處方、醫(yī)囑和藥品超說明書用藥的比例分別是:72.27%、44.21%、69.85%;平均每張?zhí)幏胶?.61條超說明書用藥記錄,具體情況見表1。

    表1 超說明書用藥總體情況

    2.2 超說明書用藥類型 5 481條超說明書用藥醫(yī)囑包含了5 906項超說明書用藥情況,主要為超給藥劑量和超適用人群,占超說明書用藥的70%以上,各類型的具體構成比見表2。

    表2 超說明書用藥類型分布

    2.3 超說明書用藥年齡分布 統計不同年齡段兒童的超說明書用藥情況,發(fā)現各年齡段均存在超說明書用藥情況,且年齡越小,超說明書用藥發(fā)生率越高。其中,新生兒和嬰幼兒的超說明書用藥發(fā)生率高于平均水平,各年齡段的具體發(fā)生率見表3。

    2.4 超說明書用藥藥品類別分布 超說明書用藥發(fā)生率超過平均水平(44.21%)的藥品種類由高到低依次為維生素和礦物質類用藥(71.88%),糖類、鹽類和酸堿平衡調節(jié)藥(66.17%),解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(65.87%),消化系統用藥(56.61%)和中成藥(45.96%)。而從超說明書用藥的總體構成來看,呼吸系統用藥的超說明書用藥醫(yī)囑條數最多,構成比最高(占28.50%),其次為糖類、鹽類和酸堿平衡調節(jié)藥(占21.84%)。見表4。

    表3 超說明書用藥年齡分布

    表4 超說明書用藥藥品類別分布

    2.5 超說明書用藥醫(yī)生分布 統計不同職稱醫(yī)生的超說明書用藥情況發(fā)現,初級醫(yī)師超說明書用藥的發(fā)生率最高(46.79%),主治醫(yī)師的超說明書用藥發(fā)生率最低(40.73%),具體見表5。

    表5 超說明書用藥醫(yī)生分布

    2.6 超說明書用藥循證藥學評價 超說明書用藥中,證據級別較高的約占1/3左右,其中一級證據主要來源于國內外醫(yī)學和藥學學術機構發(fā)布的指南,二級證據主要來源于《中國國家處方集(化學藥品和生物制品卷·兒童版)》、中國藥典《臨床用藥須知(2015年版)》和《新編藥物學》等藥學專著,兩者合計占超說明書醫(yī)囑總數的33.68%。其他用藥依據證據級別均較低,三級證據以發(fā)表在國內期刊上的小樣本未用隨機分組方法的對照研究為主,占超說明書醫(yī)囑總數的15.23%;四、五級證據以無對照的臨床病例觀察和醫(yī)生臨床經驗性用藥為主,分別占0.27%和3.45%。另有2 596條超說明書用藥無循證依據可查,占超說明書醫(yī)囑總數的47.36%。見表6。

    表6 超說明書用藥依據分類

    3 討論

    3.1 我院兒科門診超說明書用藥總體情況 本研究發(fā)現,我院兒科門診處方和醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率分別為72.27%和44.21%,低于國內唐菲菲等[11]研究結果(山西省兒童醫(yī)院,82.75%、64.48%),與劉曉玲等[12]研究結果(鄭州市兒童醫(yī)院,70.87%、51.21%)相近。由于超說明書用藥判斷標準不同,調查結果也會有很大差異。陳瑤等[13]研究顯示,廈門市婦幼保健院門診兒科處方和醫(yī)囑超說明書用藥發(fā)生率分別為29.16%和20.27%,遠低于本研究的調查結果,可能是因為其未將增減用量、增減頻次的處方和醫(yī)囑納入超說明書用藥的范疇。另外,我院為三級甲等綜合性醫(yī)院,與兒童專科醫(yī)院或婦幼保健院相比,兒童藥品的種類和數量明顯不足,這也是導致兒科超說明書用藥發(fā)生率高的客觀原因。

    3.2 超說明書用藥類型 本研究結果顯示,我院兒科門診超說明書用藥類型主要為超給藥劑量和超適用人群,兩者總和占超說明書用藥的70%以上,這一結果與張伶俐等[14]關于全球門診兒童超說明書用藥的系統評價結果基本一致。兒童正處于生長發(fā)育階段,器官發(fā)育尚未完成,超劑量用藥會加重患兒肝腎功能的負擔。此外,不同年齡和體重有差異的兒童,通常需要根據體重或者體表面積計算合適的給藥劑量,這比成人劑量的使用更苛刻、更謹慎,所以造成超劑量給藥也更常見。本研究將藥品說明書中無兒童用藥信息或患兒年齡低于說明書規(guī)定的適用年齡,均視為超適用人群。前者包含大部分的中成藥及硫酸沙丁胺醇片、單磷酸阿糖腺苷針等常用藥;后者如孟魯司特鈉咀嚼片4 mg規(guī)格說明書用于2~5歲兒童,5 mg規(guī)格用于6~14歲兒童,左乙拉西坦片說明書用于4歲以上兒童等。盡管超適用人群比率高的原因主要為說明書無兒童用藥信息,但臨床醫(yī)生在開具處方時若沒有嚴格把控藥物的適用年齡,同樣會造成超適用人群比率上升。

    3.3 超說明書用藥年齡、品種和醫(yī)生分布 本研究發(fā)現,新生兒超說明書用藥發(fā)生率最高,與唐菲菲等[9]的研究結果一致,可能由于年齡越小,越缺乏相關臨床研究,導致藥品說明書中有新生兒用藥信息的品種少,超說明書用藥的發(fā)生率也更高。其他各年齡組超說明書用藥發(fā)生率沒有顯著差異。這些數據表明,兒科門診超說明書用藥是一個普遍存在的問題,并不是集中出現在某一年齡段。本研究發(fā)現,維生素與礦物質類藥超說明書用藥發(fā)生率最高(71.88%),主要為維生素B(超給藥途徑)、維生素C(超給藥途徑、超給藥劑量)、賴氨肌醇維B12口服溶液(超給藥劑量、超適用人群)和碳酸鈣D3顆粒(超給藥劑量)等。為了解職稱與超說明書用藥發(fā)生率的關系,本研究分別統計了各職稱醫(yī)生的超說明書用藥發(fā)生率,發(fā)現初級醫(yī)師超說明書用藥的發(fā)生率最高(46.79%),主治醫(yī)師發(fā)生率最低(40.73%),副主任、主任醫(yī)師的發(fā)生率居中,一方面可能與初級醫(yī)師對藥品不熟悉有關,另一方面門診醫(yī)師多為高級職稱專家,藥品使用經驗豐富,用藥也更大膽,而主治醫(yī)師用藥更謹慎。

    3.4 超說明書用藥循證藥學評價 我院在廣東省藥學會發(fā)布《超藥品說明書用藥目錄》后,建立了本院的超說明書用藥管理規(guī)定,超說明書用藥須經使用科室提出申請,并附超說明書用藥依據(如在廣東省藥學會發(fā)布《超藥品說明書用藥目錄》內則提供序號即可),臨床藥師初審,參照Micromedex的Thomson分級系統對提交的證據進行分級,再提交相關專家復審,藥事管理與藥物治療學委員會根據初審和復審結果最終討論是否批準超說明書用藥,當用藥風險較大時,還須提交醫(yī)學倫理委員會審批,通過的品種統一在醫(yī)務科備案,在醫(yī)院內網發(fā)布。本研究發(fā)現兒科門診超說明書用藥無循證依據可查的占超說明書醫(yī)囑總數的47.36%,另有18.95%的超說明書用藥證據級別較低,以國內期刊發(fā)布的未采用隨機方法的對照研究和臨床經驗為主?;趦嚎颇壳俺f明書用藥的普遍性,且缺乏相關兒童臨床研究,很少有證據級別較高的研究文獻,故暫時還未將兒科納入該超說明書用藥管理規(guī)定。兒科超說明書用藥需要行政主管部門、醫(yī)療機構、臨床醫(yī)生、制藥企業(yè)、行業(yè)協會和法律部門等多角度、多層面共同應對,共同實施管理[15]。為了保障兒童安全、合理用藥,醫(yī)院也將逐步制定兒童超說明書用藥管理規(guī)范。

    3.5 本研究的局限性 本研究只針對本院門診兒科藥物使用情況,不包括急診和住院患兒藥物使用情況,且未跟蹤研究超說明書用藥后不良事件發(fā)生風險等情況,針對以上不足,后期可進一步進行專題研究。

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