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    基于循證藥學(xué)的兒科門診超說(shuō)明書(shū)用藥調(diào)查

    2019-11-14 07:29:50王長(zhǎng)江計(jì)建軍
    實(shí)用藥物與臨床 2019年10期
    關(guān)鍵詞:藥品兒童

    查 麗,王長(zhǎng)江,計(jì)建軍

    0 引言

    超說(shuō)明書(shū)用藥(Off-label drug use)也稱藥品未注冊(cè)用法,是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法[1]。兒童因藥物臨床試驗(yàn)缺乏,專用劑型少等原因所致的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況較成人更為普遍,引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也更高,這也是全球面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題[2-3]。國(guó)外研究資料顯示,超說(shuō)明書(shū)用藥在普通成人用藥中占7.5%~40%[4],而兒科患者超說(shuō)明書(shū)用藥可達(dá)50%~90%[5]。我國(guó)市場(chǎng)90%以上藥物沒(méi)有兒童劑型,兒科用藥通常采用成人用藥減量的方法,給我國(guó)兒童的用藥安全帶來(lái)了極大的隱患[6]。越來(lái)越多的兒科臨床醫(yī)師、藥師呼吁應(yīng)加快兒童用藥研究工作,在藥品說(shuō)明書(shū)中補(bǔ)充兒童用藥信息[7]。盡管超說(shuō)明書(shū)用藥存在著潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn),尤其對(duì)嬰幼兒、兒童等特殊用藥群體,當(dāng)超說(shuō)明書(shū)用藥不可避免時(shí),規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥的使用是降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)的有力保障。超說(shuō)明書(shū)用藥要建立在可靠的科學(xué)理論、合理的循證醫(yī)藥學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上,如國(guó)家頒布的處方集、臨床用藥須知、權(quán)威醫(yī)藥學(xué)專著、專業(yè)委員會(huì)的指南和共識(shí)、高質(zhì)量的臨床研究報(bào)道等。本研究回顧性調(diào)查我院門診兒科超說(shuō)明書(shū)用藥情況,以期了解本院兒科門診超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀,同時(shí)采用循證藥學(xué)方法評(píng)價(jià)超說(shuō)明書(shū)用藥的合理性,為醫(yī)院制定兒童超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范及政府決策提供基線證據(jù),促進(jìn)臨床合理用藥。

    1 資料與方法

    1.1 處方抽樣及數(shù)據(jù)提取 采用本院合理用藥軟件(杭州逸曜信息技術(shù)有限公司提供)從本院兒科門診2017年的全年處方中隨機(jī)抽取5%的處方,提取處方號(hào)、患兒性別、年齡、處方日期、臨床診斷、藥品名稱、規(guī)格、劑型、用藥情況(給藥劑量、頻次、途徑)等信息。

    1.2 超說(shuō)明書(shū)用藥情況判斷 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA) 批準(zhǔn)的最新版藥品說(shuō)明書(shū),對(duì)每張?zhí)幏降拿織l用藥醫(yī)囑,從適應(yīng)證、適用人群、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒及禁忌等方面判斷其與說(shuō)明書(shū)的符合程度。對(duì)不符合者判斷為超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑,記錄超說(shuō)明書(shū)用藥的類型。對(duì)同一條用藥醫(yī)囑存在多種超說(shuō)明書(shū)用藥類型均做記錄。藥品說(shuō)明書(shū)上規(guī)定的適應(yīng)證與臨床診斷疾病或疾病可能出現(xiàn)的癥狀及其治療相符時(shí),均認(rèn)為符合說(shuō)明書(shū)要求。藥品說(shuō)明書(shū)中無(wú)兒童用藥信息或患兒年齡低于說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適用年齡,均視為超適用人群,如地氯雷他定分散片、枸地氯雷他定片說(shuō)明書(shū)用于12歲以上兒童,12歲以下兒童使用則視為超適用人群。藥品說(shuō)明書(shū)中未寫明兒童用藥劑量,但提及“兒童應(yīng)在成人監(jiān)護(hù)下使用”、“兒童用量酌減”、“兒童用藥請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師”時(shí),不判斷為超說(shuō)明書(shū)用藥。藥品說(shuō)明書(shū)中明確標(biāo)明兒童或嬰幼兒禁用,或某年齡段以下禁用及符合其他禁用的情況時(shí),視為超禁忌證[8]。

    1.3 超說(shuō)明書(shū)用藥分類統(tǒng)計(jì) 分別統(tǒng)計(jì)超說(shuō)明書(shū)用藥類型、超說(shuō)明書(shū)用藥年齡分布、超說(shuō)明書(shū)藥物類別分布和超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)生分布等情況,相關(guān)分類標(biāo)準(zhǔn)如下。

    1.3.1 年齡分期 按2013版《中國(guó)國(guó)家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版)》[9]分期,①新生兒期(0~28 d);②嬰幼兒期(1個(gè)月~3歲);③學(xué)齡前期(4~6歲);④學(xué)齡期(7~12歲);⑤青春期(13~18歲)。

    1.3.2 體重估算 按2013版《中國(guó)國(guó)家處方集(化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版)》估算體重,①出生時(shí)平均體重3 kg;②1~6個(gè)月:體重(kg)=3+月齡×0.6;③7~12個(gè)月:體重(kg)=3+月齡×0.5;④1歲以上兒童:體重(kg)=年齡×2+8。

    1.3.3 藥品分類 化學(xué)藥品和生物制品主要依據(jù)《中國(guó)國(guó)家處方集(化學(xué)藥品和生物制品卷·兒童版)》分類。所有中成藥均歸為中成藥組。

    1.3.4 醫(yī)生分組 根據(jù)職稱將醫(yī)生分為初級(jí)醫(yī)師、主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師和主任醫(yī)師4組。

    1.4 超說(shuō)明書(shū)用藥循證藥學(xué)評(píng)價(jià) 通過(guò)查閱《中國(guó)國(guó)家處方集(化學(xué)藥品和生物制品卷·兒童版)》、臨床用藥須知等相關(guān)用藥參考書(shū),國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南、專家共識(shí),國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)等,對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行合理性評(píng)價(jià),具體證據(jù)強(qiáng)度參照中國(guó)藥理學(xué)會(huì)2015年發(fā)布的《超說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)》[10]分為5個(gè)等級(jí):(1)證據(jù)可靠,可使用級(jí):①相同通用名稱藥品的國(guó)外或國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注的用法;②國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)和藥學(xué)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布指南認(rèn)可的超說(shuō)明書(shū)用藥;③經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)或 Meta 分析、多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)的超說(shuō)明書(shū)用藥;(2)證據(jù)可靠性較高,建議使用級(jí):①國(guó)內(nèi)外權(quán)威醫(yī)藥學(xué)專著已經(jīng)收載的超說(shuō)明書(shū)用藥;②單個(gè)大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)的超說(shuō)明書(shū)用藥;(3)證據(jù)有一定的可靠性,可以采用級(jí):設(shè)有對(duì)照,但未用隨機(jī)方法分組研究證實(shí)的超說(shuō)明書(shū)用藥;(4)證據(jù)可靠性較差,可供參考:①無(wú)對(duì)照的病例觀察;②教科書(shū)收載的超說(shuō)明書(shū)用藥;(5)證據(jù)可靠性差,僅供參考,不推薦使用:①描述性研究、病例報(bào)告;②專家意見(jiàn)。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 軟件導(dǎo)出的抽樣數(shù)據(jù)為Excel表形式,在此基礎(chǔ)上對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì),計(jì)數(shù)資料采用百分比表示。

    2 結(jié)果

    2.1 抽樣結(jié)果及超說(shuō)明書(shū)用藥總體情況 共抽取到兒科門診處方4 702張,包含12 397條用藥醫(yī)囑,平均每張?zhí)幏接盟庒t(yī)囑2.6條,涉及藥物136種,其中處方、醫(yī)囑和藥品超說(shuō)明書(shū)用藥的比例分別是:72.27%、44.21%、69.85%;平均每張?zhí)幏胶?.61條超說(shuō)明書(shū)用藥記錄,具體情況見(jiàn)表1。

    表1 超說(shuō)明書(shū)用藥總體情況

    2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥類型 5 481條超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑包含了5 906項(xiàng)超說(shuō)明書(shū)用藥情況,主要為超給藥劑量和超適用人群,占超說(shuō)明書(shū)用藥的70%以上,各類型的具體構(gòu)成比見(jiàn)表2。

    表2 超說(shuō)明書(shū)用藥類型分布

    2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥年齡分布 統(tǒng)計(jì)不同年齡段兒童的超說(shuō)明書(shū)用藥情況,發(fā)現(xiàn)各年齡段均存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況,且年齡越小,超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率越高。其中,新生兒和嬰幼兒的超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率高于平均水平,各年齡段的具體發(fā)生率見(jiàn)表3。

    2.4 超說(shuō)明書(shū)用藥藥品類別分布 超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率超過(guò)平均水平(44.21%)的藥品種類由高到低依次為維生素和礦物質(zhì)類用藥(71.88%),糖類、鹽類和酸堿平衡調(diào)節(jié)藥(66.17%),解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(65.87%),消化系統(tǒng)用藥(56.61%)和中成藥(45.96%)。而從超說(shuō)明書(shū)用藥的總體構(gòu)成來(lái)看,呼吸系統(tǒng)用藥的超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑條數(shù)最多,構(gòu)成比最高(占28.50%),其次為糖類、鹽類和酸堿平衡調(diào)節(jié)藥(占21.84%)。見(jiàn)表4。

    表3 超說(shuō)明書(shū)用藥年齡分布

    表4 超說(shuō)明書(shū)用藥藥品類別分布

    2.5 超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)生分布 統(tǒng)計(jì)不同職稱醫(yī)生的超說(shuō)明書(shū)用藥情況發(fā)現(xiàn),初級(jí)醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生率最高(46.79%),主治醫(yī)師的超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率最低(40.73%),具體見(jiàn)表5。

    表5 超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)生分布

    2.6 超說(shuō)明書(shū)用藥循證藥學(xué)評(píng)價(jià) 超說(shuō)明書(shū)用藥中,證據(jù)級(jí)別較高的約占1/3左右,其中一級(jí)證據(jù)主要來(lái)源于國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)和藥學(xué)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南,二級(jí)證據(jù)主要來(lái)源于《中國(guó)國(guó)家處方集(化學(xué)藥品和生物制品卷·兒童版)》、中國(guó)藥典《臨床用藥須知(2015年版)》和《新編藥物學(xué)》等藥學(xué)專著,兩者合計(jì)占超說(shuō)明書(shū)醫(yī)囑總數(shù)的33.68%。其他用藥依據(jù)證據(jù)級(jí)別均較低,三級(jí)證據(jù)以發(fā)表在國(guó)內(nèi)期刊上的小樣本未用隨機(jī)分組方法的對(duì)照研究為主,占超說(shuō)明書(shū)醫(yī)囑總數(shù)的15.23%;四、五級(jí)證據(jù)以無(wú)對(duì)照的臨床病例觀察和醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥為主,分別占0.27%和3.45%。另有2 596條超說(shuō)明書(shū)用藥無(wú)循證依據(jù)可查,占超說(shuō)明書(shū)醫(yī)囑總數(shù)的47.36%。見(jiàn)表6。

    表6 超說(shuō)明書(shū)用藥依據(jù)分類

    3 討論

    3.1 我院兒科門診超說(shuō)明書(shū)用藥總體情況 本研究發(fā)現(xiàn),我院兒科門診處方和醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率分別為72.27%和44.21%,低于國(guó)內(nèi)唐菲菲等[11]研究結(jié)果(山西省兒童醫(yī)院,82.75%、64.48%),與劉曉玲等[12]研究結(jié)果(鄭州市兒童醫(yī)院,70.87%、51.21%)相近。由于超說(shuō)明書(shū)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)不同,調(diào)查結(jié)果也會(huì)有很大差異。陳瑤等[13]研究顯示,廈門市婦幼保健院門診兒科處方和醫(yī)囑超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率分別為29.16%和20.27%,遠(yuǎn)低于本研究的調(diào)查結(jié)果,可能是因?yàn)槠湮磳⒃鰷p用量、增減頻次的處方和醫(yī)囑納入超說(shuō)明書(shū)用藥的范疇。另外,我院為三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院,與兒童專科醫(yī)院或婦幼保健院相比,兒童藥品的種類和數(shù)量明顯不足,這也是導(dǎo)致兒科超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率高的客觀原因。

    3.2 超說(shuō)明書(shū)用藥類型 本研究結(jié)果顯示,我院兒科門診超說(shuō)明書(shū)用藥類型主要為超給藥劑量和超適用人群,兩者總和占超說(shuō)明書(shū)用藥的70%以上,這一結(jié)果與張伶俐等[14]關(guān)于全球門診兒童超說(shuō)明書(shū)用藥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果基本一致。兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段,器官發(fā)育尚未完成,超劑量用藥會(huì)加重患兒肝腎功能的負(fù)擔(dān)。此外,不同年齡和體重有差異的兒童,通常需要根據(jù)體重或者體表面積計(jì)算合適的給藥劑量,這比成人劑量的使用更苛刻、更謹(jǐn)慎,所以造成超劑量給藥也更常見(jiàn)。本研究將藥品說(shuō)明書(shū)中無(wú)兒童用藥信息或患兒年齡低于說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適用年齡,均視為超適用人群。前者包含大部分的中成藥及硫酸沙丁胺醇片、單磷酸阿糖腺苷針等常用藥;后者如孟魯司特鈉咀嚼片4 mg規(guī)格說(shuō)明書(shū)用于2~5歲兒童,5 mg規(guī)格用于6~14歲兒童,左乙拉西坦片說(shuō)明書(shū)用于4歲以上兒童等。盡管超適用人群比率高的原因主要為說(shuō)明書(shū)無(wú)兒童用藥信息,但臨床醫(yī)生在開(kāi)具處方時(shí)若沒(méi)有嚴(yán)格把控藥物的適用年齡,同樣會(huì)造成超適用人群比率上升。

    3.3 超說(shuō)明書(shū)用藥年齡、品種和醫(yī)生分布 本研究發(fā)現(xiàn),新生兒超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率最高,與唐菲菲等[9]的研究結(jié)果一致,可能由于年齡越小,越缺乏相關(guān)臨床研究,導(dǎo)致藥品說(shuō)明書(shū)中有新生兒用藥信息的品種少,超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生率也更高。其他各年齡組超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。這些數(shù)據(jù)表明,兒科門診超說(shuō)明書(shū)用藥是一個(gè)普遍存在的問(wèn)題,并不是集中出現(xiàn)在某一年齡段。本研究發(fā)現(xiàn),維生素與礦物質(zhì)類藥超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率最高(71.88%),主要為維生素B(超給藥途徑)、維生素C(超給藥途徑、超給藥劑量)、賴氨肌醇維B12口服溶液(超給藥劑量、超適用人群)和碳酸鈣D3顆粒(超給藥劑量)等。為了解職稱與超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率的關(guān)系,本研究分別統(tǒng)計(jì)了各職稱醫(yī)生的超說(shuō)明書(shū)用藥發(fā)生率,發(fā)現(xiàn)初級(jí)醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥的發(fā)生率最高(46.79%),主治醫(yī)師發(fā)生率最低(40.73%),副主任、主任醫(yī)師的發(fā)生率居中,一方面可能與初級(jí)醫(yī)師對(duì)藥品不熟悉有關(guān),另一方面門診醫(yī)師多為高級(jí)職稱專家,藥品使用經(jīng)驗(yàn)豐富,用藥也更大膽,而主治醫(yī)師用藥更謹(jǐn)慎。

    3.4 超說(shuō)明書(shū)用藥循證藥學(xué)評(píng)價(jià) 我院在廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄》后,建立了本院的超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定,超說(shuō)明書(shū)用藥須經(jīng)使用科室提出申請(qǐng),并附超說(shuō)明書(shū)用藥依據(jù)(如在廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄》內(nèi)則提供序號(hào)即可),臨床藥師初審,參照Micromedex的Thomson分級(jí)系統(tǒng)對(duì)提交的證據(jù)進(jìn)行分級(jí),再提交相關(guān)專家復(fù)審,藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)根據(jù)初審和復(fù)審結(jié)果最終討論是否批準(zhǔn)超說(shuō)明書(shū)用藥,當(dāng)用藥風(fēng)險(xiǎn)較大時(shí),還須提交醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批,通過(guò)的品種統(tǒng)一在醫(yī)務(wù)科備案,在醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)發(fā)布。本研究發(fā)現(xiàn)兒科門診超說(shuō)明書(shū)用藥無(wú)循證依據(jù)可查的占超說(shuō)明書(shū)醫(yī)囑總數(shù)的47.36%,另有18.95%的超說(shuō)明書(shū)用藥證據(jù)級(jí)別較低,以國(guó)內(nèi)期刊發(fā)布的未采用隨機(jī)方法的對(duì)照研究和臨床經(jīng)驗(yàn)為主?;趦嚎颇壳俺f(shuō)明書(shū)用藥的普遍性,且缺乏相關(guān)兒童臨床研究,很少有證據(jù)級(jí)別較高的研究文獻(xiàn),故暫時(shí)還未將兒科納入該超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)定。兒科超說(shuō)明書(shū)用藥需要行政主管部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)生、制藥企業(yè)、行業(yè)協(xié)會(huì)和法律部門等多角度、多層面共同應(yīng)對(duì),共同實(shí)施管理[15]。為了保障兒童安全、合理用藥,醫(yī)院也將逐步制定兒童超說(shuō)明書(shū)用藥管理規(guī)范。

    3.5 本研究的局限性 本研究只針對(duì)本院門診兒科藥物使用情況,不包括急診和住院患兒藥物使用情況,且未跟蹤研究超說(shuō)明書(shū)用藥后不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等情況,針對(duì)以上不足,后期可進(jìn)一步進(jìn)行專題研究。

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