烏苯美司聯(lián)合TAC方案治療三陰性乳腺癌臨床研究*

劉婷婷，許文婷，吳 莉

（新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院·新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000）

三陰性乳腺癌（TNBC）具有發(fā)病率高、腫瘤組織學(xué)分級高、侵襲率高、預(yù)后差等獨(dú)特病理表現(xiàn)[1-2]。由于患者缺乏內(nèi)分泌治療或抗人類表皮生長因子受體2（HER-2）靶向治療的受體，故臨床治療受限。目前，化學(xué)治療（簡稱化療）為TNBC唯一有效的治療方法，TAC是近年來備受認(rèn)可和推廣的化療方案，但其在降低副反應(yīng)方面的效果欠佳，影響了療效和患者的生活質(zhì)量。烏苯美司具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤作用，廣泛用于惡性腫瘤的治療[3]，并可有效減輕治療藥物的毒副作用，提升療效并改善患者的生活質(zhì)量[4]。本研究中觀察了烏苯美司聯(lián)合TAC方案治療TNBC的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～70歲；女性，且為初次、單側(cè)發(fā)??；癥狀和體征均符合《外科學(xué)》中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)乳腺組織病理活檢確診；免疫學(xué)檢查指標(biāo)HER-2、孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）均為陰性；能配合治療；臨床資料完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦等臟器功能不全；對本研究擬用藥物過敏或不耐受；免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾?。蝗焉锲诨虿溉槠?；其他惡性腫瘤；既往進(jìn)行過抗腫瘤治療；中途退出。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2015年1月至2017年6月收治的TNBC患者168例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對照組，各84例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=84）

1.2 方法

兩組患者入院后均囑清淡飲食、臥床休息、作息規(guī)律，予地塞米松片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024469，規(guī)格為每片0.75 mg）抗炎抗過敏及保肝、抑酸等營養(yǎng)支持和對癥治療，并予TAC方案治療，即多西他賽（T）注射液（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H2006012，規(guī)格為每支 1.0 mL ∶40 mg）75 mg／m2+ 注射用鹽酸多柔比星（A，山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H14023143，規(guī)格為每支 10 mg）50 mg／m2+ 復(fù)方環(huán)磷酰胺（C）片（天津金世制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H12021006，規(guī)格為每片含環(huán)磷酰胺、人參莖葉總皂苷各 50 mg）600 mg／m2，靜脈滴注，每日 1 次。研究組患者加服烏苯美司片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100144，規(guī)格為每片10 mg），于化療首日開始服用，每次30 mg，每日1次。兩組均以21 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）生活質(zhì)量評分，采用SF-36簡明量表[6]統(tǒng)計(jì)，包括軀體功能、軀體疼痛、生命活力、睡眠質(zhì)量、生理職能、心理健康6個(gè)維度，每項(xiàng)進(jìn)行百分制評分，得分越高代表生存質(zhì)量越好；2）免疫細(xì)胞水平，抽取兩組患者治療前后的空腹靜脈血各4mL，采用FACSCantoⅡ流式細(xì)胞儀（美國BD公司）檢測T淋巴細(xì)胞亞群（包括CD3+，CD4+，CD8+，CD4+／CD8+等）和自然殺傷（NK）細(xì)胞水平，試劑盒購自上海生物工程技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作；3）毒副作用，包括抑制骨髓、中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、乏力等發(fā)生情況。

療效判定[7]：目標(biāo)病灶全部消失，且持續(xù)4周以上為完全緩解；可測量病灶長徑之和減小30%，且其他病灶無進(jìn)展或無新病灶出現(xiàn)，為部分緩解；可測量病灶長徑之和減小，但未達(dá)30%，或有擴(kuò)大而未達(dá)到20%，無新惡性病灶發(fā)生，為穩(wěn)定；可測量病灶長徑之和擴(kuò)增20%以上，或有新病灶產(chǎn)生，病灶擴(kuò)增前排除完全緩解、部分緩解和穩(wěn)定，為進(jìn)展?？傆行?完全緩解+部分緩解。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=84]

表3 兩組患者毒副作用發(fā)生情況比較[例（%），n=84]

表4 兩組患者生活質(zhì)量評分比較（X ± s，分，n=84）

3 討論

TNBC為乳腺癌的特殊類型，因侵襲性強(qiáng)、術(shù)后易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，治療難度大，預(yù)后較差。TAC方案為目前治療TNBC的有效方法，三類藥物均有細(xì)胞毒性，其中，多西他賽可阻斷腫瘤細(xì)胞的快速有絲分裂過程，從而引起受損凋亡；多柔比星作為一種蒽環(huán)類抗生素，可直接嵌入DNA雙鏈，抑制核酸的生成，且具有細(xì)胞周期非特異性，可殺滅各生長周期的腫瘤細(xì)胞；環(huán)磷酰胺亦具有細(xì)胞周期非特異性，可減弱腫瘤轉(zhuǎn)移灶的增殖活性而抑制殘留腫瘤的生長[8]。該方案雖抗腫瘤作用顯著，但毒副作用較強(qiáng)，并可對機(jī)體的免疫系統(tǒng)和骨髓產(chǎn)生較大危害，影響治療的持續(xù)性和療效[9]。烏苯美司在調(diào)節(jié)乳腺癌患者的免疫功能和降低化療藥物的不良反應(yīng)方面效果良好[10]。故本研究中采用烏苯美司聯(lián)合TAC方案進(jìn)行治療。

表5 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞水平比較（X ± s，n=84）

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）；兩組患者治療后的各項(xiàng)生活質(zhì)量評分均高于治療前，且研究組高于對照組（P＜0.05）。說明聯(lián)合治療在改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量方面均優(yōu)于單純TAC方案，這與任寧等[4]的研究結(jié)果相符。這可能與烏苯美司可對亮氨酸氨基肽酶及氨肽酶B活性產(chǎn)生競爭性、選擇性拮抗作用，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，加快癌細(xì)胞凋亡有關(guān)[11]。此外，烏苯美司還可通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，逆轉(zhuǎn)啟動子的甲基化沉默基因重新表達(dá)。

有研究顯示，免疫缺陷為乳腺癌等惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制[12]。T淋巴細(xì)胞亞群作為人體免疫中的重要成分，在維持機(jī)體免疫平衡方面至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的 CD3+，CD4+，CD4+／CD8+和NK細(xì)胞水平均較治療前顯著升高，且研究組明顯高于對照組；而CD8+水平較治療前降低，且研究組明顯低于對照組（P＜0.05）。說明TAC方案和聯(lián)合治療方案均可改善患者的免疫功能，但聯(lián)合治療的改善效果更明顯。這與以往的研究結(jié)果基本一致[4，10，13]，表明烏苯美司對TNBC患者的免疫功能有改善作用。烏苯美司作為一種亮氨酸氨基肽酶抑制劑，作用靶點(diǎn)主要為白細(xì)胞分化抗原13（CD13），而CD13與腫瘤血管的生成密切相關(guān)，烏苯美司通過抑制CD13的氨肽酶活性，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；同時(shí)，烏苯美司可作用于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），TAMs具有免疫抑制作用，烏苯美司通過抑制TAMs，從而抵抗其免疫抑制效應(yīng)；還可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的分裂增殖，通過增強(qiáng)血清白細(xì)胞介素2的敏感性和產(chǎn)物水平，增強(qiáng)腫瘤患者的NK細(xì)胞活性，并使T細(xì)胞亞群比例正?；痆10，14-15]。且聯(lián)合治療不增加毒副作用，這與郭濤等[10]的研究結(jié)果有一定差異，可能與本次研究對象不同及樣本量較少有關(guān)，后續(xù)需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，烏苯美司聯(lián)合TAC方案治療TNBC療效較好，可有效改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，提高其免疫功能。