帕金森病致骨代謝異常的中樞機制研究進展

李鉞 丁凡 馮睿 王擁軍,2 張巖,2*

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032 2.教育部筋骨理論與治法重點實驗室，上海200032

帕金森病(parkinson′s disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。我國65歲以上人群的總患病率為1.7 %，并隨著年齡的增加而增長，男女之間性別差異不明顯[1]。薈萃分析結(jié)果[2]表明，PD患者比正常人更容易患上骨質(zhì)疏松癥(OR=1.18，95%CI=1.09～1.27)。同正常組相比，PD患者的脊椎、股骨頸、髖部骨密度降低[3]。一項納入6個研究、包含69 387名參與者的薈萃分析[4]，發(fā)現(xiàn)PD患者有著更高的骨折風(fēng)險(HR=2.66，95%CI=2.10～3.36)。以上臨床資料表明，PD患者更易發(fā)生骨代謝異常、骨量丟失、骨折風(fēng)險增加，但具體機制尚不明確。

由于PD患者多為老年人群，骨折發(fā)生后會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如肺部感染、泌尿道感染和褥瘡等，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，死亡率增加，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[5]。因此，研究PD致骨代謝異常的具體機制具有重要的科學(xué)價值與社會意義。已有資料顯示[6]，可能有多種因素、機制參與PD導(dǎo)致的骨代謝異常，比如PD治療藥物左旋多巴的過度使用、營養(yǎng)缺乏、肌力下降、體重減輕、運動減少、維生素D缺乏等。本文擬從中樞系統(tǒng)調(diào)控的角度探討PD引起骨代謝異常的潛在中樞機制。

1 中樞RAS與骨代謝異常

1.1 RAS

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)主要參與血壓和體液代謝平衡的調(diào)節(jié)[7]。腎球旁細(xì)胞合成腎素(renin)，可以將血液中的血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)轉(zhuǎn)化為血管緊張素I(Ang I)，然后在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素II(Ang II)。Ang II與其1型(AT1R)和2型受體(AT2R)結(jié)合進行下游功能調(diào)節(jié)，并參與一系列病理生理的進程[7]。

1.2 PD與中樞RAS

除了循環(huán)系統(tǒng)存在RAS，中樞系統(tǒng)也存在RAS組分。研究發(fā)現(xiàn)[8]，PD可以激活中樞RAS、Ang II生成增加并作用于AT1R，增加NADPH的氧化活性，刺激黒質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生大量的活性氧自由基(ROS)。同時，Ang II可以通過激活黒質(zhì)中線粒體ATP敏感性鉀通道導(dǎo)致ROS進一步增多[9]。ROS作為多種炎癥信號通路的刺激因子，可以引起炎癥反應(yīng)[10]。小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)的RAS被激活后，進一步促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生[11]。此外，Ang II可以激活NF-κB信號通路，使黒質(zhì)中的炎癥因子增加，進一步破壞多巴胺神經(jīng)元，導(dǎo)致中樞RAS被進一步激活，產(chǎn)生更多的ROS和炎癥因子[12]。

1.3 中樞RAS與骨代謝

通過PD動物模型的研究[13]發(fā)現(xiàn)，中樞系統(tǒng)的炎癥、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活等可以引起血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)的通透性增強。因此，當(dāng)中樞RAS被激活后，產(chǎn)生過多的ROS和炎癥因子可能會通過開放的BBB引起全身炎性因子浸潤，最終導(dǎo)致骨代謝的失衡。研究發(fā)現(xiàn)[14]，使用H2O2作用于成骨細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)量過多，能抑制成骨分化標(biāo)記物ALP、OC和Runx2的表達(dá)。曹軍軍等[15]發(fā)現(xiàn)，枸櫞酸鐵銨可以通過提高ROS水平并激活MAPK通路誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡。另外，ROS也可以參與調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)，過量的ROS可以導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量和活性的增加，但這種作用可以被超氧化物歧化酶[(superoxide dismutase，SOD)，一種可以抑制細(xì)胞內(nèi)ROS的酶]所抑制。

多種炎癥因子能夠調(diào)節(jié)骨代謝。TNF-α可以直接抑制成骨細(xì)胞分化[17]，IL-1可以抑制成骨細(xì)胞膠原合成[18]，而IL-6過度表達(dá)與骨密度的減少相關(guān)[19]。另外，TNF-α在調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞過程中也發(fā)揮著重要作用，其能夠通過NF-κB和PI3K/Akt信號通路促進RANKL的分泌進而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成[20]。因此，ROS產(chǎn)生過多或炎癥反應(yīng)過度都會影響骨代謝平衡。

2 HPA軸與骨代謝異常

2.1 HPA軸

下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)是一個由下丘腦、垂體和腎上腺共同組成的復(fù)雜生理系統(tǒng)。當(dāng)機體受到應(yīng)激時，下丘腦室旁核神經(jīng)元合成并分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)，然后CRH可以激活垂體產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(adenocorticotropin hormone，ACTH)，ACTH隨血液到達(dá)腎上腺皮質(zhì)，合成并釋放糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)。正常人體HPA軸存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)，過量的GC可以負(fù)反饋作用于腎上腺和垂體，抑制ATCH的釋放而使HPA軸恢復(fù)正常[21]。

2.2 PD與HPA軸

臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD患者常出現(xiàn)HPA軸的紊亂。一項納入30例(PD組、正常組各15例)人群的研究[22]顯示，16.7%的PD患者血清中的皮質(zhì)酮(cortisol)水平顯著增加。另一項臨床研究[23]表明PD患者清晨的cortisol水平較正常人更高。使用MPTP建立PD的動物模型，發(fā)現(xiàn)血清中cortisol和ATCH含量較對照組分別增加了60%和40%[24]，而且，PD動物中樞小膠質(zhì)細(xì)胞GC受體的表達(dá)增強[25]。以上的臨床和實驗研究表明，PD能夠引起HPA軸興奮。

2.3 HPA軸與骨代謝

HPA軸的失穩(wěn)態(tài)可以引起骨代謝的紊亂。研究發(fā)現(xiàn)[26]，庫欣綜合征患者由于產(chǎn)生過多的cortisol，與正常人相比，其骨密度更低，也更容易發(fā)生骨折。臨床上初次使用GC治療的病人，每年椎體骨折發(fā)生率為5.1%，而慢性患者每年的椎體骨折發(fā)生率為3.2%[27]，說明HPA軸的興奮以及活性物質(zhì)的增加誘導(dǎo)骨量丟失。實驗研究[28]表明，過多的GC可以抑制成骨細(xì)胞分化，增加成骨細(xì)胞凋亡。GC過多還可以上調(diào)成脂分化的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如PPARγ，促進BMSCs趨向成脂分化，間接抑制了BMSCs的成骨分化[29-30]。此外，GC還可作用于破骨細(xì)胞，減弱細(xì)胞凋亡信號，延長破骨細(xì)胞的壽命，從而間接增加破骨細(xì)胞的數(shù)量與骨吸收活性[31]。GC也可以刺激成骨細(xì)胞分泌RANKL，減少骨保護素(OPG)的表達(dá)，而RANKL-OPG比例的失調(diào)會增強破骨細(xì)胞的生成與活力，促進骨吸收[31]。

3 SNS與骨代謝異常

3.1 SNS

交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)分布于全身各組織器官，參與調(diào)節(jié)機體各系統(tǒng)的功能，維持機體內(nèi)、外環(huán)境的相對穩(wěn)定。SNS可以分泌腎上腺素(epinephrine，E)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)，并通過組織上的腎上腺素能受體(adrenergic receptor，AR)發(fā)揮作用[32]。研究發(fā)現(xiàn)[33]，骨細(xì)胞表面也存在AR受體，目前發(fā)現(xiàn)的AR主要有5種亞型(α1、α2、β1、β2、β3)。

3.2 PD與SNS

心率變異性(heart rate variability, HRV)是一種可以反映交感神經(jīng)活動性的非侵入性指標(biāo)，其參數(shù)SDNN(R-R間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差)與交感神經(jīng)的興奮性呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[34]PD患者的SDNN較正常人顯著降低，說明SNS興奮性受到了抑制。PD患者腦中NE的合成量較正常人顯著減少，在腦部某些特殊區(qū)域，NE的合成量只有正常組織的一半[35]。在體外將PD模型動物的藍(lán)斑核(藍(lán)斑是腦中合成NE的主要部位)破壞后，黑質(zhì)致密部(SNpc)的多巴胺神經(jīng)元破壞會加重，通過實驗方法增加NE的合成后，SNpc中多巴胺神經(jīng)元的破壞程度將會減輕[36]。這些研究結(jié)果表明，PD可以抑制SNS的興奮。

3.3 SNS與骨代謝

SNS對骨代謝的調(diào)控發(fā)揮著重要作用。不同亞型的SNS受體對骨代謝的影響不盡相同。α1受體激活后可以促進骨形成，而β2受體激活后會抑制骨代謝。一項納入16個隊列的薈萃分析[37]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻滯劑可以減少15%的骨折風(fēng)險。體外研究[38-39]發(fā)現(xiàn)β2受體缺乏的小鼠表現(xiàn)為成骨細(xì)胞增多，破骨細(xì)胞減少，骨量增加。除β2受體以外，α1受體也參與了骨代謝的調(diào)節(jié)。一項來自韓國的回顧性研究[40]發(fā)現(xiàn)，長期使用α受體拮抗劑的藥物后，女性患者髖部骨折發(fā)生率是未使用者的2.19 倍 (95%CI，1.74～2.77)。Tanaka等[41]使用哌唑嗪(α受體拮抗劑)研究發(fā)現(xiàn), 該藥可以減少骨形成，而使用α受體激動劑可以逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象，其原因可能是α受體激動劑可以調(diào)控CCAAT增強子結(jié)合蛋白δ(CCAAT/enhancer-binding protein delta，Cebpd) 的表達(dá)，而Cebpd可以促進成骨細(xì)胞分化。盡管不同的腎上腺素能受體對骨代謝的影響存在不一致性，但筆者推測PD患者骨量降低，其原因有可能是PD抑制了SNS的興奮，并主要導(dǎo)致α1受體通路被抑制，因此骨量減少，然而這些假說還需要進一步的實驗研究加以驗證。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，PD患者易發(fā)骨折，而且PD導(dǎo)致骨代謝異常的具體機制較為復(fù)雜。目前，鮮有文獻從中樞機制的角度闡釋PD誘發(fā)骨代謝異常的潛在原因。筆者通過總結(jié)分析(圖1)，發(fā)現(xiàn)PD可能通過引起中樞RAS、HPA軸、SNS的紊亂而導(dǎo)致骨代謝異常，引起骨折風(fēng)險增加。另外，本文也為通過干預(yù)中樞RAS、HPA軸、SNS進而研發(fā)中樞性骨代謝異常的治療藥物提供了新思路。

圖1 帕金森病引起骨代謝異常的中樞機制Fig.1 Central mechanisms involved in the disturbance of bone metabolism associated with Parkinson′s disease