桂香溫經(jīng)止痛膠囊治療寒凝血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)臨床研究

孫雪琴，叢慧芳，張?zhí)鞁?/p>

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)是指有活性的內(nèi)膜種植到子宮腔以外部位繼而產(chǎn)生一系列臨床癥狀的疾病，有著良性病變、惡性行為的特點(diǎn)，多見于育齡期女性，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與基因、免疫炎癥和性激素受體等密切相關(guān)[1-2]。內(nèi)異癥導(dǎo)致的繼發(fā)性痛經(jīng)是最常見也是最易復(fù)發(fā)的臨床癥狀，藥物治療是其重要的治療方法，可選藥物有避孕藥、孕激素、GnRHα和中藥等[3]。反復(fù)發(fā)作的痛經(jīng)嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，西藥作用局限，且副作用明顯，探索中醫(yī)藥治療方法勢(shì)在必行。本研究旨在探索與分析桂香溫經(jīng)止痛膠囊對(duì)該病的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2019年2月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)(寒凝血瘀證)患者，按照隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組各35例。治療組年齡(30.17±5.56)歲，病程(3.75±2.98)年；對(duì)照組年齡(32.37±6.13)歲，病程(3.38±2.94)年。兩組患者年齡、病程等基礎(chǔ)資料比較，差異均無顯著意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)1993年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]及《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。1)漸進(jìn)性痛經(jīng)；2)經(jīng)期少腹、腰骶不適，逐漸加?。?)周期性直腸刺激癥狀，逐漸加重；4)慢性盆腔痛或(和)性交痛；5)道格拉斯凹陷、子宮骶骨韌帶或子宮后壁下段能捫及觸痛結(jié)節(jié)；6)附件區(qū)有囊性或囊實(shí)性腫物，可與周圍組織粘連成包塊；7)B超提醒子宮內(nèi)膜異位癥；8)經(jīng)手術(shù)及病理證實(shí)為內(nèi)異癥者(病理診斷標(biāo)準(zhǔn)為：病灶中可見子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)。以上1)項(xiàng)必備，2)～4)有或無和5)～8)點(diǎn)之1項(xiàng)即可。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)1993年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]及《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]標(biāo)準(zhǔn)擬定。主證：1)經(jīng)前或經(jīng)行腹痛；2)小腹冷痛，得溫則減。次證：1)非經(jīng)期疼痛；2)周期后延、月經(jīng)量少，色暗或挾血塊；3)形寒肢冷；4)帶下量多色白；5)大便??；6)舌質(zhì)黯紅或邊尖有瘀點(diǎn)，苔薄白或膩；7)脈弦或沉緊。以上主證1)和2)項(xiàng)必備，次證1)～5)項(xiàng)具備2項(xiàng)，6)～7)具備1項(xiàng)，即可辨為本證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2)年齡18～45歲；3)月經(jīng)周期21～35天；4)卵巢囊腫直徑<4 cm的患者；5)血清CA125<100 IU/L，>35 IU/L者；6)知情同意，志愿受試者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)局部或全身性惡性腫瘤者；2)正在參加其他臨床試驗(yàn)者；3)既往有嚴(yán)重藥物過敏史；4)月經(jīng)期先后不定者；5)其他疾病導(dǎo)致的痛經(jīng)者；6)罹患心、肝、腎等重病者；8)精神病患者，不能配合治療者；9)處于妊娠、哺乳期、絕經(jīng)期，及近6個(gè)月內(nèi)準(zhǔn)備妊娠者。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組

桂香溫經(jīng)止痛膠囊(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院院內(nèi)制劑)口服。藥物組成：山藥20 g,小茴香10 g,官桂10 g,細(xì)辛5 g,元胡20 g,五靈脂12 g,白芍12 g,川牛膝15 g,當(dāng)歸15 g,水蛭3 g和山茱萸15 g。3次/日，4～6粒/次，經(jīng)后第1天開始服用，經(jīng)期停藥，3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.5.2 對(duì)照組

口服米非司酮。患者經(jīng)后第1天開始服用米非司酮片(北京紫竹藥業(yè)有限公司，規(guī)格：25 mg)，25 mg/d，經(jīng)期停藥，3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.6 痛經(jīng)癥狀分級(jí)評(píng)分

參照1993年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]痛經(jīng)癥狀分級(jí)評(píng)分。

經(jīng)前、經(jīng)期小腹疼(5分)，腹痛難忍(1分)，腹痛明顯(0.5分)，坐臥不寧(1分)，休克(2分)，面色蒼白(0.5分)，冷汗淋漓(1分)，四肢厥冷(1分)，需臥床休息(1分)，影響學(xué)習(xí)工作(1分)，伴腰骶疼痛(0.5分)，伴惡心嘔吐(0.5分)，伴肛門墜脹(0.5分)，疼痛在1天之內(nèi)(0.5分)、每加1天加0.5分，一般止痛措施不能緩解(1分)，一般止痛措施能緩解(0.5分)。

輕度小于8分，中度8～14分，重度大于14分。在0、3、6個(gè)月經(jīng)周期結(jié)束后進(jìn)行評(píng)分。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)1993年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]評(píng)定。治愈：治療后積分恢復(fù)至0分，腹痛及其他癥狀消失，停藥3個(gè)月經(jīng)周期未復(fù)發(fā)者；顯效：治療后積分降低至治療前積分的1/2以下，腹痛明顯減輕，其余癥狀好轉(zhuǎn),不服止痛藥能堅(jiān)持工作；有效：治療后積分降至治療前積分的1/2～3/4，腹痛減輕，其余癥狀好轉(zhuǎn)，服止痛藥能堅(jiān)持工作；無效：腹痛及其他癥狀無改變者。

總有效率(%)=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后痛經(jīng)癥狀積分比較

治療前兩組患者痛經(jīng)癥狀積分比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。治療后，兩組患者痛經(jīng)癥狀積分均較治療前下降明顯(P<0.01)，且治療后治療組痛經(jīng)癥狀改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見表1。

組別例數(shù)治療前治療后治療組3510.80±2.243.89±2.92?#對(duì)照組3510.64±2.096.19±3.13?

注：與本組治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療3個(gè)月后，治療組痊愈8例，顯效14例，有效11例，無效2例，總有效率94.28%，對(duì)照組痊愈5例，顯效10例，有效12例，無效8例，總有效率77.14%，兩組總有效率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P<0.05，差異具有顯著性，說明桂香溫經(jīng)止痛膠囊組的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于米非司酮組。結(jié)果見表2。

表2兩組患者臨床療效比較

組別例數(shù)痊愈顯效有效無效總有效率(%)治療組3581411294.28?對(duì)照組3551012877.14

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

3 討論

近年來，子宮內(nèi)膜異位癥一直是研究熱點(diǎn)，其確切發(fā)病機(jī)制不明[6]，受到各醫(yī)家重視的主要有以下幾點(diǎn)：基于“經(jīng)血逆流”的“在位內(nèi)膜決定論”，覺得內(nèi)膜是否能種植于其他部位在于在位內(nèi)膜的特異性[7]；免疫炎性反應(yīng)參與內(nèi)異癥的發(fā)生[8]；“干細(xì)胞學(xué)說”考慮到子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜干細(xì)胞的異常脫落轉(zhuǎn)移、增生、分化很有可能導(dǎo)致了內(nèi)異癥的發(fā)生，為內(nèi)異癥的病機(jī)探索打開一個(gè)新局面[9]；此外尚有基因及雌孕激素等的相關(guān)探究。內(nèi)異癥常表現(xiàn)為盆腔痛、不孕、性交痛、盆腔包塊及痛經(jīng)等，給患者身心造成了極大的困擾，其中繼發(fā)性痛經(jīng)在臨床上最常見最易復(fù)發(fā)，且呈漸進(jìn)性加重趨勢(shì)，目前公認(rèn)與神經(jīng)纖維分布異常以及炎癥因子刺激有關(guān)，常規(guī)藥物治療包括激素治療(短效避孕藥、高效孕激素、達(dá)那唑、孕三烯酮、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑等)和非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥治療，前者不能長(zhǎng)期用藥，副作用大，停藥后復(fù)發(fā)率高，后者臨床療效缺乏依據(jù)且副作用明顯，目前多主張周期或長(zhǎng)期口服避孕藥管理。當(dāng)患者對(duì)藥物治療沒有反應(yīng)，手術(shù)治療可以緩解癥狀和去除病灶，但是仍然有一定復(fù)發(fā)率，多次手術(shù)會(huì)帶來身體和精神的創(chuàng)傷，部分患者難以接受[10]。綜上所述，西醫(yī)目前對(duì)內(nèi)異癥所致的痛經(jīng)藥物手術(shù)治療效果不理想，難以滿足患者的需求，故尋求一種能緩解疼痛且能長(zhǎng)期使用的藥物，在內(nèi)異癥所致痛經(jīng)患者的多元選擇上具有重要意義。

內(nèi)異癥所致繼發(fā)性痛經(jīng)可參照“痛經(jīng)”辨證治療，臨床表現(xiàn)為經(jīng)行前后小腹墜脹疼痛，或痛引腰骶，或惡心嘔吐，冷汗淋漓，手足逆冷，甚則暈厥。痛經(jīng)最早見于《金匱要略》，指出瘀血內(nèi)阻會(huì)致經(jīng)行小腹脹痛，可采用活血化瘀之法進(jìn)行治療[11]。古代醫(yī)家認(rèn)為痛經(jīng)分虛實(shí)，沖任空虛會(huì)不榮則痛，胞脈阻滯則不通而痛，血瘀為主要病機(jī)，實(shí)證多分氣滯、寒凝、熱壅，虛證分氣、陰不足，治療可在化瘀的基礎(chǔ)上兼用行氣止痛、溫經(jīng)散寒或涼血清熱[12]。寒凝血瘀型在臨床上常見，特點(diǎn)是經(jīng)前或經(jīng)期腹部冷痛，得熱則緩，經(jīng)色多淡黯而質(zhì)稀，如黑豆汁，或夾有小血塊，口淡，或形寒肢冷，面色蒼白，神疲乏力，舌淡黯，苔白潤(rùn)，脈沉弦遲緩。李靈芝[13]認(rèn)為，痛經(jīng)(寒凝血瘀型)虛實(shí)夾雜，從腎陽素虛-心脾兩陽不足-肝肺失職角度說明陽虛日久陰寒自生，外來實(shí)寒收引，筋脈拘攣，寒邪入里傷脾腎之陽，陽不化氣生水濕內(nèi)邪，寒瘀互結(jié)，胞脈氣血阻滯不通，化瘀止痛時(shí)佐以溫陽散寒藥，標(biāo)本兼治。朱海潤(rùn)等[14]認(rèn)為臨床虛寒所致痛經(jīng)多見，先天腎氣虧少，后天飲食運(yùn)動(dòng)失調(diào)，嗜食生冷，久居寒涼，每遇胞宮下血之時(shí)愈加嚴(yán)重，血虛寒凝，加重胞脈氣血壅滯，不通則痛，治療重視溫暖胞宮散寒，養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。劉春燕[15]以脾胃角度進(jìn)行思考，脾胃乃后天氣血生化之源，氣血是月經(jīng)形成的基礎(chǔ)，外感寒邪客于此地，則氣機(jī)升降失調(diào)，脾胃失健，日久脾陽受損，生化乏源，胞脈失榮，血行瘀阻，因而腹痛，故治療應(yīng)以調(diào)養(yǎng)脾胃為基礎(chǔ)，加以溫經(jīng)散寒，理氣化瘀。

導(dǎo)師叢慧芳教授臨床經(jīng)驗(yàn)豐富，對(duì)于內(nèi)異癥痛經(jīng)認(rèn)為“伏寒傷腎，致瘀損絡(luò)”是該病的根本病機(jī)，重視健康管理，未病先防，已病防漸。內(nèi)異癥具有潛伏性、漸進(jìn)發(fā)展性，和中醫(yī)的伏邪理論相似，生活調(diào)攝失司，易致正氣不足，此時(shí)寒邪侵襲，正邪難分勝負(fù)，則轉(zhuǎn)為伏寒，日積月累，正氣愈傷，邪氣愈盛，故而內(nèi)異癥之初無明顯癥狀，而后痛經(jīng)呈漸進(jìn)性加重；寒邪可有先天、胎傳、自感之別，寒為陰邪，易傷陰位，寒邪易藏于胞宮、沖任、肝腎之地，女子以血為本，以氣為用，經(jīng)孕產(chǎn)乳之時(shí)，氣血沖任變化失衡，機(jī)體免疫低下，正氣紊亂，寒邪侵犯或引動(dòng)伏寒，故癥狀百生；伏寒導(dǎo)致腎中陰陽受損，不能溫煦脾土，腎水虧少，禍及心肝，畏寒、腰酸、腹痛遂生，日久寒留絡(luò)脈，瘀血阻滯，正虛邪盛，循環(huán)往復(fù)，病情纏綿[16-18]。研究使用的桂香溫經(jīng)止痛膠囊是導(dǎo)師的經(jīng)驗(yàn)方，化裁于《醫(yī)林改錯(cuò)》的少腹逐瘀湯，活血祛寒止痛基礎(chǔ)上融入溫補(bǔ)肝腎、通經(jīng)活絡(luò)之法。方中山茱萸味酸澀性微溫，諸家本草皆言其有“補(bǔ)肝腎，暖腰膝”的良好作用，是為君；官桂和小茴香合用能溫脾腎之陽，散肝腎之寒，溫通經(jīng)脈止腹痛，五靈脂入肝經(jīng)血分，善治血瘀諸痛，川牛膝味甘性平，逐瘀通經(jīng)，引血下行，水蛭為破血之藥，以上合而共為臣；佐以當(dāng)歸、白芍補(bǔ)血活血、痛經(jīng)止痛，山藥平補(bǔ)三焦，顧護(hù)脾腎。另外加入元胡善入血分止痛，《本草綱目》稱其“能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛”。細(xì)辛辛溫，可通經(jīng)散寒止痛?，F(xiàn)代藥理研究表明，山茱萸有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[19]；官桂可能會(huì)抑制異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡，從而減輕內(nèi)異癥痛經(jīng)癥狀[20]；當(dāng)歸、白芍能通過改善供血，減緩子宮平滑肌收縮而止痛[21]。

本臨床研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過3個(gè)月治療，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；治療組停藥后3個(gè)月復(fù)發(fā)率也明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。綜上所述，桂香溫經(jīng)止痛膠囊對(duì)寒凝血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥痛經(jīng)有顯著療效，臨床值得推廣。