理中枳術湯治療便秘型腸易激綜合征的療效及對HPA軸的影響

周軍惠，喬敬華

(上海市奉賢區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201499)

腸易激綜合征(IBS)是一種常見的功能性腸病，主要表現(xiàn)為反復腹痛，便秘，或者腹痛與便秘交替出現(xiàn)等一系列的排便習慣改變[1]。便秘型腸易激綜合征(IBS-C)主要伴隨大便干結(jié)，排便周期增長，排便困難，排便不暢等排便習慣改變[2]。其發(fā)病機制復雜，現(xiàn)有研究主要集中在腸道局部，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響報道甚少?，F(xiàn)有的研究認為IBS與腦-腸軸為基礎的神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌(NEI)具有一定的聯(lián)系，而小丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是引起NEI紊亂的重要環(huán)節(jié)[3]。IBS-C的治療主要西藥為主，但效果仍不理想，而中醫(yī)藥對IBS具有一定的療效。我院采用理中湯合枳術湯治療IBS-C取得了一定的療效，并發(fā)現(xiàn)可對HPA軸產(chǎn)生一定的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年1月—2018年12月在我院就診并診斷為IBS-C患者112例，根據(jù)隨機數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組各56例。其中觀察組男31例，女25例，年齡25～60(42.38±10.35)歲，病程1～12(6.32±2.15)年；對照組男33例，女23例，年齡25～60(41.95±9.46)歲，病程1～12(6.29±1.86)年。兩組在性別、年齡和病程等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準：1)IBS的診斷標準:癥狀出現(xiàn)至少6個月，并且近3月內(nèi)至少有3天出現(xiàn)腹痛或者腹部不適的癥狀，并合并以下2條以上即可診斷：發(fā)病時具有排便次數(shù)改變(<3次/周)、排便形狀改變(外觀改變)、排便后緩解。2)IBS合并以下癥狀即可診斷為IBS-C：排便急迫感和排便不盡感；硬或者塊狀便不少于25%，水樣便或者稀便小于25%；排便費時費力；腹脹腹痛。

中醫(yī)診斷標準：主證：大便干，便出不爽，黏膩或者困難；納呆；腹痛腹脹；次證：口干不喜飲；疲乏，肢冷；舌質(zhì)淡，苔白膩；脈沉遲。符合主證2項以上，次證1項以上和舌脈征象，即可診斷。

1.3 納入標準

符合西醫(yī)診斷和中醫(yī)診斷；入組前未接受治療或者停止治療的時間已經(jīng)超過1個月以上；所有患者均簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.4 排除標準

胃腸道其他原因疾?。慌璧仔约膊?，藥物性便秘和器質(zhì)性病變；腹部有手術史患者；心、肝、腎、肺等重要臟器功能障礙者；精神性疾病和智力障礙者；孕婦和哺乳期婦女。

1.5 治療方法

對照組予以常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組在對照組的基礎上予以理中湯合枳術湯治療。

常規(guī)治療：入院后多攝入纖維素，少食高脂肪和產(chǎn)氣食物，對有焦慮和睡眠障礙的患者予以心理干預。予以馬來酸曲美布汀 0.2 g 口服每天3次；并且予以雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊 420 mg 口服，每日3次。

理中枳術湯組方：生白術60 g，枳實20 g，炙甘草、紅參和干姜各10 g，伴隨寒痛者加附子9 g，呃逆或者噯氣者加10 g，每日1劑，由我院煎藥室統(tǒng)一煎煮，400 mL分早晚2次服用。治療4周為1個療程，2個療程后進行療效評價。

1.6 療效評價標準

兩組均治療2個療程后進行療效評價。癥狀消失為痊愈；癥狀改善超過80%為顯效；癥狀改善50%～80%為有效；癥狀改善不到50%為無效。

總有效率(%)=(痊愈+顯效+有效)/總病例數(shù)×100%

1.7 癥狀評分

使用結(jié)腸問卷量表對中醫(yī)癥狀積分進行評價，根據(jù)表格中的6個指標，分別為腹痛時間、腹痛次數(shù)、腹脹時間、排便異常比率、黏液便比率和排便通過異常比率。每項最高分為3分，無癥狀為0分，總分18分，分數(shù)越高，癥狀越嚴重。

1.8 血清標本的采集和指標檢測

治療前和治療后6月后抽取空腹肘靜脈血，約5 mL，所有靜脈血放置在室溫靜置20 min，再通過離心機離心，離心半徑15 cm，離心速度為3 000 r/min，離心10 min，分離出血清約3 mL，放置在冰箱-80 ℃待檢測。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和皮質(zhì)酮(CORT)采用酶聯(lián)免疫吸附法進行檢測，采用上?；鈱崢I(yè)有限公司試劑盒，按照使用說明書進行操作，主要步驟為：將生物素標記二抗和酶標試劑加入標準品和樣品，反應60 min，溫度37 ℃。洗板后，再加入顯色液AB反應10 min，反應溫度在37 ℃；再加入終止液，在15 min內(nèi)檢測吸收密度值；通過Elecsys軟件定標曲線計算出CRH、ACTH和CORT水平。

1.9 觀察指標

比較兩組治療后的療效，兩組治療前后自主排便、完全自主排便、中醫(yī)癥狀評分、血管活性腸肽、胃動素、生長抑素、CRH、ACTH和CORT水平的變化。

1.10 統(tǒng)計學分析

所有的數(shù)據(jù)輸入到Excel表，采用SPSS15.0軟件表進行統(tǒng)計分析。正態(tài)資料的計量資料采用均數(shù)±標準差表示，治療前后比較采用配對t檢驗，獨立因素兩組比較采用t檢驗。計數(shù)資料采用率表示，兩組率的比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效的比較

從表1可知觀察組的總有效率89.28%，明顯高于對照組的66.07%(χ2=7.415，P<0.05)。

表1兩組治療后臨床療效的比較

組別例數(shù)痊愈顯效有效無效總有效率(%)觀察組5618266689.28?對照組561015121966.07

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組治療前后自主排便、完全自主排便和中醫(yī)癥狀評分的比較

從表2可知兩組治療前自主排便、完全自主排便和中醫(yī)癥狀評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組自主排便和完全自主排便均較治療前明顯升高(P<0.01)，而中醫(yī)癥狀評分較治療前明顯降低(P<0.01)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.01)。

2.3 兩組治療前后血管活性腸肽、胃動素和生長抑素水平的比較

從表3可知，兩組治療前血管活性腸肽、胃動素和生長抑素水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后血管活性腸肽和生長抑素較治療前明顯降低(P<0.01)，而胃動素較治療前明顯升高(P<0.01)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.01)。

組別例數(shù)自主排便(次)完全自主排便(次)中醫(yī)癥狀評分(分)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組561.93±0.634.68±1.86a0.38±0.153.54±1.57a15.34±1.375.72±1.68a對照組561.89±0.713.65±1.69a0.36±0.182.12±0.95a15.48±1.159.64±2.63at值0.3153.0670.6395.7910.5869.400P值0.7530.0030.5240.0000.5590.000

注：與本組治療前比較，aP<0.01。

組別例數(shù)血管活性腸肽(pg/mL)胃動素(pg/mL)生長抑素(pg/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組5641.67±6.1530.48±3.48a135.65±56.34243.94±37.18a22.34±3.4612.64±2.86a對照組5642.18±5.6736.15±4.64a131.76±49.67198.15±42.67a23.28±2.9815.86±3.12at值0.4567.3160.3886.0551.5415.693P值0.6490.0000.6990.0000.1260.000

注：與本組治療前比較，aP<0.01。

2.4 兩組治療前后血清CRH、ACTH和CORT水平的變化

從表4可知兩組治療前血清CRH、ACTH和CORT水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組均較治療前明顯降低(P<0.01)，且觀察組優(yōu)于對照組(P<0.01)。

組別例數(shù)CRH(ng/L)ACTH(ng/L)CORT(μg/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組569.56±2.375.76±1.28a23.64±3.6512.78±2.64a234.65±24.39186.46±27.15a對照組569.67±2.197.61±1.39a22.93±2.9616.39±3.16a241.47±28.46206.37±29.43at值0.2557.3271.1316.5611.3623.721P值0.7990.0000.2610.0000.1760.000

注：與本組治療前比較，aP<0.01。

3 討論

IBS-C發(fā)病機制復雜，大多數(shù)專家認為其與內(nèi)臟感覺和胃動力發(fā)生異常等相關，目前主要集中在調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺，導瀉和促進胃腸動力方面的治療。馬來酸曲美布汀具有雙向調(diào)節(jié)胃腸道動力作用，通過提高胃腸道平滑肌的興奮，作用肌間神經(jīng)叢的阿片受體，促進乙酰膽堿的釋放，促進胃腸運動和減輕胃腸功能的失調(diào)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與IBS-C發(fā)病具有密切關系，益生菌在腸道菌群失調(diào)方面已經(jīng)被逐漸重視，臨床研究證實益生菌能夠改善IBS-C癥狀，可能與益生菌為腸道內(nèi)的原籍細菌，具有產(chǎn)酶能力強，繁殖能力較強的特點有關，能夠很快適應腸內(nèi)環(huán)境[5]。目前單純西藥治療取得了一定的療效，但長期療效仍不理想，容易復發(fā)，而中醫(yī)藥治療IBS-C得到一定的認可，尤其聯(lián)合西藥治療IBS-C取得了初步療效。本研究觀察理中枳術湯聯(lián)合西藥治療IBS-C，其療效明顯優(yōu)于對照組，并且發(fā)現(xiàn)觀察組在提高自主排便和完全自主排便次數(shù)，降低中醫(yī)癥狀評分明顯優(yōu)于對照組，說明理中枳術湯具有提高療效，改善IBS-C的癥狀。生白術的主要成分為蒼術酮和白術內(nèi)酯等成分，現(xiàn)代藥理學認為其具有促進胃腸排空，小腸推進作用；枳實具有行氣、散結(jié)、化痰和除痞的功效，現(xiàn)代藥理學認為其對在體胃腸平滑肌具有興奮作用，對幽門螺桿菌具有殺滅作用，具有抗疲勞、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用；炙甘草主要成分甘草酸、甘草苷等成分，具有抗炎、解痙、抗酸和腎上皮質(zhì)激素樣作用，調(diào)節(jié)免疫和抗心律失常作用；紅參的化學成分主要為皂苷和揮發(fā)油，現(xiàn)代藥理學認為具有提高腦和體力活動能力，增強抗應激、抗腫瘤、抗疲勞和抗衰老等作用；干姜主要化學成分為揮發(fā)油和姜辣素，現(xiàn)代藥理學認為其具有殺菌、抗氧化、抗血小板，提高免疫力，調(diào)節(jié)腸張力，節(jié)律和蠕動的作用，可以調(diào)節(jié)消化道機能[6-9]。

本研究顯示,理中枳術湯聯(lián)合西藥治療IBS-C能夠明顯降低血清血管活性腸肽，說明理中枳術湯能夠明顯降低IBS-C患者中的血管活性腸肽。血管活性腸肽主要分布在胃腸道的神經(jīng)叢和平滑肌層中，對胃腸道平滑肌具有一定的舒張作用[10]，在針對IBS-C研究中發(fā)現(xiàn),血管活性腸肽參與了IBS-C的發(fā)生發(fā)展過程，高水平的血管活性腸肽通過神經(jīng)遞質(zhì)釋放，對腸蠕動起到抑制作用[11]。同時本研究發(fā)現(xiàn),理中枳術湯聯(lián)合治療能夠明顯降低IBS-C血清生長抑素，說明理中枳術湯通過降低血清生長抑素水平，從而達到治療效果。生長抑素廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道神經(jīng)叢中，對胃腸道生理功能具有一定的抑制作用，具有抑制胃腸道運動和胃腸道激素的分泌，促進營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)的吸收，從而達到治療的目的[12]。本研究還發(fā)現(xiàn)理中枳術湯聯(lián)合治療可升高IBS-C患者血清胃動素水平，胃動素是多肽型胃腸激素，能夠加快胃腸道營養(yǎng)和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運，在胃動素缺乏時胃腸道功能受到明顯抑制[13]。說明理中枳術湯通過降低血管活性腸肽和生長抑素水平，提高機體的胃動素水平，從而達到治療IBS-C的目的。

理中枳術湯聯(lián)合西藥治療IBS-C能夠降低CRH、ACTH和CORT水平，說明理中枳術湯治療IBS-C療效與機體激素CRH、ACTH和CORT水平降低有關。IBS-C的發(fā)病機理仍不清楚，可能與多種機制相互關聯(lián)，均是以腦腸軸為基礎的NEI，在這些重要的神經(jīng)網(wǎng)絡中，以HPA軸最為重要，各種致病因素引起中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)匯集到下丘腦，引起CRH從小丘腦釋放到垂體門靜脈系統(tǒng)，作用于垂體前葉，導致垂體是釋放ACTH釋放入血，引起更多的CORT釋放入血[14]。故CRH、ACTH和CORT水平是反映HPA軸的激活狀態(tài)，HPA過度激活狀態(tài)是應激過程的重要特征，IBS-C疾病中HPA激活是應激反應激活的特征性表現(xiàn)，多種HPA軸相關的激素大量釋放入血。腎上腺皮質(zhì)是HPA軸的靶組織，機體處于應激時，垂體分泌大量的ACTH作用與腎上腺皮質(zhì)，導致機體合成大量的CORT釋放入血，從而對糖脂代謝和穩(wěn)定溶酶體膜的作用[15]；同時垂體激活后同樣也導致大量的CRH釋放?？梢娎碇需仔g湯聯(lián)合西藥治療IBS-C能夠降低機體的CRH、ACTH和CORT水平，調(diào)節(jié)HPA軸的激素紊亂，改善胃腸道的高敏狀態(tài)，從而起到治療IBS-C作用。

總之，理中枳術湯治療IBS-C療效顯著，具有改善癥狀，糾正胃腸激素紊亂，穩(wěn)定HPA軸的作用。