肺癌致惡性胸腔積液的研究進(jìn)展

劉祁汨　唐志強(qiáng)

[摘要] 肺癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌是最常見(jiàn)的肺癌類(lèi)型，惡性胸腔積液是晚期非小細(xì)胞肺癌的常見(jiàn)并發(fā)癥之一。惡性胸腔積液是指在胸腔積液中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞，如果通過(guò)內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胸腔積液伴縱隔或胸膜表面轉(zhuǎn)移性腫瘤，無(wú)論是否在胸腔積液中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞，所有這些均可被診斷為惡性胸腔積液。惡性胸腔積液嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，影響患者的呼吸功能，從而導(dǎo)致患者呼吸困難等臨床癥狀。臨床治療方式多樣，依然難以取得較好療效。如何選擇適合患者的處置方法，需要綜合其所患肺癌的病理類(lèi)型、導(dǎo)致惡性胸腔積液的具體原因及患者的一般狀態(tài)等。本文旨在探討肺癌所致惡性胸腔積液的研究新進(jìn)展，展望肺癌所致惡性胸腔積液的治療方法、安全性及未來(lái)發(fā)展方向。

[關(guān)鍵詞] 肺癌;惡性胸腔積液;胸腔;胸膜

[中圖分類(lèi)號(hào)] R730.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）22-0161-04

[Abstract] Lung cancer is the malignant tumor with the highest incidence in the world. Non-small cell lung cancer is the most common type of lung cancer. Malignant pleural effusion is one of the common complications of advanced non-small cell lung cancer. Malignant pleural effusion refers to the discovery of malignant tumor cells in pleural effusion. If endoscopic findings are found in pleural effusion with mediastinal or pleural metastatic tumors， whether or not malignant cells are found in pleural effusion， all of these can be diagnosed as malignant pleural effusion. Malignant pleural effusion seriously affects the quality of life and prognosis of patients， affecting the patient's respiratory function， leading to clinical symptoms such as dyspnea. Different clinical treatment methods are still difficult to achieve good results. How to choose a suitable treatment method for patients needs to integrate the pathological type of lung cancer， the specific cause of malignant pleural effusion and the general state of the patient. This review aims to investigate the new progress in the study of malignant pleural effusion caused by lung cancer， and to prospect the treatment， safety and future development of malignant pleural effusion caused by lung cancer.

[Key words] Lung cancer; Malignant pleural effusion; Thoracic cavity; Pleura

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤，惡性胸腔積液的治療原則是在對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行全身治療的基礎(chǔ)上局部治療胸腔，其處理方式主要包括可以反復(fù)實(shí)施的胸腔穿刺術(shù)、胸腔置管引流術(shù)、采用胸腔鏡或者引流導(dǎo)管注射胸膜硬化劑的胸膜固定術(shù)及胸腔內(nèi)給藥、胸膜剝離切除術(shù)。臨床所見(jiàn)的大量胸腔積液大約40%是由惡性腫瘤引起，而肺癌是惡性胸腔積液產(chǎn)生的主要原因，約占惡性胸腔積液的24%～42%，尤其是肺腺癌多見(jiàn)[1]。惡性胸腔積液對(duì)患者的呼吸功能影響較大，臨床癥狀主要表現(xiàn)為呼吸困難、發(fā)紺等，大大降低了患者的生活質(zhì)量。惡性胸腔積液的臨床治療方法較多，但總體療效有限，治療方法的選擇應(yīng)當(dāng)綜合考慮其的發(fā)病機(jī)制、肺癌的病理類(lèi)型及患者的一般狀態(tài)等。本文就肺癌所致惡性胸腔積液的治療進(jìn)展及方法進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 肺癌致惡性胸腔積液產(chǎn)生的機(jī)制

目前，惡性胸腔積液產(chǎn)生的機(jī)制尚未完全統(tǒng)一明確，可能與增加血管通透性的免疫反應(yīng)因子和調(diào)節(jié)因子有關(guān)，通常認(rèn)為肺癌導(dǎo)致的惡性胸腔積液有以下4個(gè)因素：（1）壁層胸膜淋巴管引流障礙是惡性胸腔積液形成的主要機(jī)制[2]，一方面肺癌腫塊壓迫，另一方面肺癌細(xì)胞經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致淋巴回流受阻，從而引起惡性胸腔積液;（2）臟壁兩層胸膜被肺癌細(xì)胞浸潤(rùn)[3];（3）肺癌細(xì)胞隨胸膜腔引流系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至壁層胸膜，促使胸腔積液形成及增加;（4）有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在肺癌所致的惡性胸腔積液有重要作用[4]，但未能明確其發(fā)病機(jī)制。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是控制血管生成的主要因素，在惡性胸腔積液的形成中作用明顯，它可以通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的分化、內(nèi)皮細(xì)胞完整性的喪失以及細(xì)胞間隙的形成來(lái)刺激腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)血管形成。雖然肺癌的治療方法及藥物應(yīng)用均有所發(fā)展，但只要確診有惡性胸腔積液產(chǎn)生后，患者生存期一般小于6個(gè)月[5-7]，惡性胸腔積液的發(fā)生表明預(yù)后不良。

2 肺癌致惡性胸腔積液的處理

肺癌致惡性胸腔積液治療方案的制定應(yīng)考量患者的KPS評(píng)分（卡氏）及肺癌組織學(xué)類(lèi)型，明確其治療的目的是姑息療法還是根治性治療，小細(xì)胞性肺癌可通過(guò)聯(lián)合放療和化療達(dá)到治愈效果，若因聯(lián)合放療和化療引起的惡性胸腔積液應(yīng)考慮予以根治性治療。非小細(xì)胞肺癌在胸液中已發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞只能采取姑息性治療方式，無(wú)法再予以外科手術(shù)根治性治療。以下為肺癌致惡性胸腔積液的常見(jiàn)姑息性方案。

2.1 胸腔穿刺術(shù)

治療性胸腔穿刺抽液的目的在于減少胸腔內(nèi)的積液量，從而改善患者呼吸困難癥狀，然而胸腔穿刺放液并不能解除胸腔積液的根本原因，Anderson CB等[8]在1974年就發(fā)現(xiàn)僅予以胸腔穿刺抽液治療術(shù)后再次產(chǎn)生胸液的平均時(shí)間為4.2 d，其中大部分患者的胸液復(fù)發(fā)時(shí)間在1～3 d內(nèi)。由于反復(fù)出現(xiàn)胸液反復(fù)胸腔穿刺會(huì)增加患者發(fā)生氣胸、膿胸及胸水分隔的機(jī)率。故治療性胸腔穿刺抽液用于將接受化療的小細(xì)胞肺癌患者、不愿接受全身化療的非小細(xì)胞患者、不能耐受其他有創(chuàng)操作的、或預(yù)計(jì)生存時(shí)間在30 d內(nèi)的嚴(yán)重呼吸困難患者。然而單次抽液量亦存在爭(zhēng)議，1998年美國(guó)胸部疾病學(xué)會(huì)（ATS）和歐洲呼吸系統(tǒng)疾病學(xué)會(huì)（ERS）不推薦單次抽液量超過(guò)1000～1500 mL[9]，但美國(guó)2018版惡性胸腔積液管理指南已做更新，可以建議單次進(jìn)行超過(guò)1500 mL抽液量，其目的一則可觀察大量抽液后能否緩解患者呼吸困難，二則可明確萎縮肺組織能否重新復(fù)張。

2.2 胸腔置管引流術(shù)

胸腔置管引流術(shù)主要目的是排除胸水，使壁層胸膜和臟層胸膜對(duì)合好，胸腔置管閉式引流術(shù)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行直至每日產(chǎn)生胸水在150 mL以下為止。此法很難完全控制胸水，其適用于大部分胸腔積液的患者，尤其適用于合并有壓縮性肺不張的患者。據(jù)報(bào)道單純胸腔置管閉式引流術(shù)控制惡性胸腔積液30 d有效率僅為11%～40%，但是其安全性較高，有95.6%癥狀改善率，僅出現(xiàn)12.5%并發(fā)癥發(fā)生率，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于45.6%胸膜腔閉鎖術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率[10-12]。

2.3 胸膜固定術(shù)及胸腔內(nèi)給藥

胸膜固定術(shù)是于排除胸水后，在胸腔內(nèi)注入硬化劑，使臟壁層胸膜形成炎性粘連，促使臟壁兩層胸膜粘連，從而使胸膜腔閉鎖，讓胸液無(wú)從產(chǎn)生，從而達(dá)到治療的目的，適用于大量胸水引流療效較差者[13]。胸腔內(nèi)注藥是臨床中最為常用的治療惡性胸腔積液的方法之一。其藥物特性既可以使胸膜發(fā)生粘連反應(yīng)，導(dǎo)致胸膜腔閉鎖，還可以使藥物直接覆蓋肺癌組織，發(fā)揮其抗腫瘤的效果，從而達(dá)到有效控制胸腔積液產(chǎn)生及增加的目的[14]。常見(jiàn)的胸腔內(nèi)給藥種類(lèi)有化學(xué)抗腫瘤藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、各類(lèi)型的硬化劑。

2.3.1方式? 實(shí)施胸膜固定術(shù)及胸腔內(nèi)給藥可通過(guò)常規(guī)途徑即經(jīng)胸腔閉式引流管或近年發(fā)展較快的新型方式經(jīng)內(nèi)科胸腔鏡進(jìn)行。內(nèi)科胸腔鏡在包裹性積液、胸膜腔粘連、肺表面纖維素膜清除等方面得到了廣泛的應(yīng)用，并取得了較好的效果，可有效清除胸腔積液，對(duì)粘連部位進(jìn)行分離，去除肺表面的纖維素包裹[15-16]，再施以胸膜固定術(shù)，引起胸膜化學(xué)性炎癥，促使胸膜粘連固定，從而控制胸腔積液，具有微創(chuàng)手術(shù)和局部藥物注射的雙重優(yōu)勢(shì)[17-18]。

2.3.2 胸腔內(nèi)給藥種類(lèi)及硬化劑的選擇? （1）化學(xué)抗腫瘤藥物：化學(xué)抗腫瘤藥物是胸腔積液局部治療中最為常見(jiàn)的類(lèi)別，種類(lèi)有有鉑類(lèi)、依托泊苷、絲裂霉素、阿霉素、博來(lái)霉素等。有研究發(fā)現(xiàn)[19-20]，多西紫杉醇用于胸腔灌注具有較好的安全性及有效性。張娜等[21]在貝伐單抗聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療肺腺癌惡性胸腔積液中提出，聯(lián)合順鉑及阿糖胞昔進(jìn)行胸腔內(nèi)灌注達(dá)到49%的有效率。簡(jiǎn)勇等[22]也在博萊霉素、絲裂霉素、香菇多糖治療惡性胸腔積液的臨床研究中分別將阿霉素、絲裂霉素進(jìn)行胸腔內(nèi)灌注，分別有39%和41%的胸水控制有效率。但是從復(fù)發(fā)率分析，各種方案仍不能長(zhǎng)期抑制胸水增長(zhǎng)，并且部分患者出現(xiàn)了多種化療藥物耐藥，因此仍未將此類(lèi)藥物常規(guī)進(jìn)行胸腔內(nèi)灌注作為首選方案?；诖耍嚓P(guān)專(zhuān)業(yè)均在研究在全身治療的同時(shí)，采取何種藥物進(jìn)行胸腔內(nèi)灌注可以提高療效而不增加毒副反應(yīng)，諸多報(bào)道證實(shí)[23-25]，順鉑聯(lián)合熱灌注療法處置肺癌所致胸腔積液達(dá)到較高的有效率，并且耐受性及依從性良好。（2）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑：將生物活性物質(zhì)進(jìn)行胸腔內(nèi)灌注不僅可刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生NK細(xì)胞，而且可直接作用于臟壁兩層胸膜產(chǎn)生化學(xué)性炎癥而形成胸膜固定。臨床常用的有細(xì)胞因子（IL-2、TNF）及免疫調(diào)節(jié)劑（甘露聚糖肽），IL-2 可通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞活性誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒T細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用[26]，其與化療藥物聯(lián)合使用，具有較好的協(xié)同作用。向可敏等[27]采用順鉑、白介素-2胸腔灌注聯(lián)合多西紫杉醇全身化療治療惡性胸腔積液59例患者，達(dá)到89.8%有效率，兩組毒副反應(yīng)無(wú)明顯差異。陳紹鋒等[28]研究顯示甘露聚糖肽聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的有效率達(dá)83.9%，耐受性良好。（3）硬化劑：首先，注入硬化劑藥物后應(yīng)讓患者更換體位以使藥物分布于整個(gè)胸膜腔，而使用胸腔鏡進(jìn)行硬化劑噴灑可以均勻分布，且噴灑完畢后可以抽吸出殘余氣體，利于臟壁層胸膜貼合，讓硬化劑較好地附著于兩層胸膜表面;其次，要選擇具有明確產(chǎn)生化學(xué)性炎癥特性的硬化劑，常用藥物為四環(huán)素、博來(lái)霉素及奎寧，臨床選用最佳硬化劑目前尚無(wú)定論，Rckdeschel JC等[29]報(bào)道博來(lái)霉素控制胸水1個(gè)月有效率為64%，明顯優(yōu)于四環(huán)素的33%，前者胸水復(fù)發(fā)平均時(shí)間為為46 d，后者為32 d，而常見(jiàn)的發(fā)熱、呼吸困難及胸痛等副作用均無(wú)明顯差異。

2.4 胸膜剝離切除術(shù)

外科切除壁層胸膜和臟層胸膜能完全控制惡性胸腔積液，但是晚期惡性胸腔積液患者身體狀況較差，因此，胸膜切除術(shù)并不能被廣泛采用而僅作為姑息治療手段[30]。

3 問(wèn)題與展望

惡性胸腔積液的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，目前肺癌致惡性胸腔積液的治療方法逐年增加，藥物的更新使臨床對(duì)于此類(lèi)疾病的控制漸趨有利，但胸腔內(nèi)的治療只是局部方案，仍應(yīng)在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，應(yīng)綜合其全身因素及病理結(jié)果給予最適合患者的個(gè)體化全身及局部方案，這樣才有利于提高患者生存期及改善患者生存質(zhì)量。

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（收稿日期：2019-05-06）