莫沙必利對(duì)乙型肝炎肝硬化代償期腸道微生態(tài)的影響

丁青　陳凍伢

[摘要] 目的 探討莫沙必利對(duì)乙型肝炎肝硬化代償期腸道微生態(tài)的影響。 方法 選擇2016年1月～2018年6月在我院診斷治療的乙型肝炎肝硬化患者60例為研究對(duì)象，按照入院?jiǎn)坞p號(hào)分為觀察組與對(duì)照組各30例。對(duì)照組采用恩替卡韋分散片口服治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用莫沙必利片治療。比較治療前后腸道菌群變化、血清內(nèi)毒素水平以及腹脹、惡心嘔吐、食欲不振發(fā)生率。 結(jié)果 治療后觀察組腸道菌群中腸球菌（12.2±3.0）lgn/g，大腸桿菌（11.5±3.3）lgn/g，顯著低于治療前及對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組乳酸桿菌（27.2±4.3）lgn/g，雙歧桿菌（29.2±5.1）lgn/g，顯著高于治療前及對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組血清內(nèi)毒素水平（28.8±5.4）Eu/mL，顯著低于治療前以及對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組治療后腸道癥狀腹脹、食欲不振、惡心嘔吐的發(fā)生率顯著下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組腹部癥狀發(fā)生率顯著低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 乙型肝炎肝硬化代償期患者存在腸道菌群失調(diào)，莫沙必利能夠有效調(diào)節(jié)患者腸道微生態(tài)，改善患者癥狀。

[關(guān)鍵詞] 莫沙必利;乙型肝炎;肝硬化;代償期;腸道微生態(tài)

[中圖分類號(hào)] R575.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）23-0044-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of mosapride on intestinal micro-ecology in the compensatory period of hepatitis B cirrhosis. Methods 60 patients with hepatitis B cirrhosis diagnosed and treated in our hospital from January 2016 to May 2018 were selected as subjects. According to the admission single and double numbers， they were divided into observation group（n=30） and control group（n=30）. The control group was treated with entecavir dispersible tablets orally， and the observation group was treated with mosapride tablets based on the above treatment. The intestinal flora changes， serum endotoxin levels and bloating， nausea and vomiting， and loss of appetite before and after treatment were compared. Results After treatment， the enterococci（12.2±3.0） lgn/g and E. coli（11.5±3.3） lgn/g in the intestinal flora of the observation group were significantly lower than those before treatment and those of the control group after treatment. The difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the lactobacillus（27.2±4.3） lgn/g， and bifidobacteria（29.2±5.1） lgn/g in the observation group were significantly higher than those before treatment and those in the control group after treatment， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the serum endotoxin level in the observation group was（28.8±5.4）Eu/mL， which was significantly lower than that before treatment and that of the control group after treatment（P<0.05）. After the treatment， the incidence of intestinal bloating， loss of appetite， nausea and vomiting decreased significantly in the observation group， which was significantly different from that before treatment（P<0.05）. After treatment， the incidence of abdominal symptoms in the observation group was significantly lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Patients with hepatitis B cirrhosis compensated patients have intestinal flora imbalance. Mosapride can effectively regulate intestinal micro-ecology and improve patients' symptoms.

[Key words] Mosapride; Hepatitis B; Liver cirrhosis; Compensation period; Intestinal microecology

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有20億人曾經(jīng)感染HBV，占全球人口的1/3，慢性HBV感染者有3.5億，占全球人口的5%，15%～25%最終死于與HBV有關(guān)的肝病，每年因乙肝相關(guān)死亡100萬(wàn)例，占死因的第7位。我國(guó)是慢性乙型肝炎的高發(fā)地區(qū)，自1992年乙肝疫苗接種納入我國(guó)兒童計(jì)劃免疫管理以來，全國(guó)HBsAg陽(yáng)性率有所下降，2006年流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國(guó)1～59歲人群的HBsAg陽(yáng)性率降為7.18%，據(jù)此推算，我國(guó)有慢性HBV感染者大約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型感染者大約2000萬(wàn)例。慢性乙型肝炎患者中有25%～40%死于肝硬化和肝癌。乙型肝炎肝硬化狀態(tài)下，腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)，腸道動(dòng)力障礙，致病菌在腸道停留時(shí)間延長(zhǎng)，增加致病菌黏附及生長(zhǎng)的機(jī)會(huì)，而過度生長(zhǎng)的細(xì)菌可導(dǎo)致腸上皮發(fā)生病變，肝硬化患者腸道屏障功能障礙，可導(dǎo)致自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、自發(fā)性菌血癥等[1-3]。因此對(duì)于肝硬化代償期患者調(diào)整腸道微生態(tài)是重要的治療措施之一。本文將莫沙必利用于腸道微生態(tài)的調(diào)整中，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年1月～2018年6月在我院診斷治療的乙型肝炎肝硬化患者60例為研究對(duì)象，按照入院?jiǎn)坞p號(hào)分為觀察組與對(duì)照組，每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲;確診為乙型肝炎肝硬化，抗病毒治療已達(dá)病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA≤102 copies/mL;超聲顯示肝硬化;有不同程度腹部癥狀，腹痛、腹脹、納差、腹瀉等;對(duì)本次研究知情同意;治療依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他肝炎病毒感染;其他原因?qū)е碌母斡不?合并肝癌;合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病、認(rèn)知功能障礙、語(yǔ)言功能障礙;合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病，腹水、腹瀉、肝性腦病、食管、胃底靜脈曲張破裂出血;妊娠期、哺乳期。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

1.2 方法

對(duì)照組給予恩替卡韋分散片（江西青峰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100141，規(guī)格0.5 mg×7 s/盒）口服，0.5 mg/次，每天1次，2周為一個(gè)療程。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用莫沙必利片（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031110，規(guī)格：5 mg×20 s/盒）治療，每次5 mg口服，每天3次，2周為一個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1治療前后腸道菌群變化? 分別于治療前及治療2周后取新鮮糞便1 g，稀釋后，接種在培養(yǎng)基中，選擇腸道菌群中有代表性的致病菌腸球菌與大腸桿菌，兩種有益菌雙歧桿菌與乳酸桿菌進(jìn)行定量分析，腸球菌植入顯色培養(yǎng)基（青島海博生物公司提供），置于37℃溫箱培養(yǎng)24～48 h，菌落被染成紅色或者紫色，計(jì)數(shù)菌落數(shù)。大腸桿菌植入顯色培養(yǎng)基（青島海博生物公司提供），置于37℃溫箱培養(yǎng)24～48 h，菌落被染成紅色，計(jì)數(shù)菌落數(shù)。

乳酸桿菌置入顯色培養(yǎng)基（上海江萊生物科技有限公司提供），置于厭氧罐，37℃培養(yǎng)72 h，菌落被染成藍(lán)色，計(jì)數(shù)菌落數(shù)。

1.3.2 血清內(nèi)毒素檢測(cè)? 分別于治療前及治療后采用基質(zhì)偶氮顯色法檢測(cè)血清內(nèi)毒素。比較治療前后腹脹、惡心嘔吐、食欲不振等腹部癥狀改善情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]比較，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腸道菌群比較

見表2。治療后，觀察組腸道菌群中腸球菌（12.2±3.0） lgn/g，大腸桿菌（11.5±3.3） lgn/g，顯著低于治療前及對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后觀察組乳酸桿菌（27.2±4.3） lgn/g，雙歧桿菌（29.2±5.1） lgn/g，顯著高于治療前及對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后血清內(nèi)毒素比較

見表3。治療后觀察組血清內(nèi)毒素水平（28.8±5.4）Eu/mL，顯著低于治療前及對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組胃腸道癥狀比較

見表4。兩組治療后腸道癥狀腹脹、食欲不振、惡心嘔吐的發(fā)生率顯著下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，觀察組腹部癥狀發(fā)生率顯著低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3討論

微生態(tài)學(xué)是生態(tài)學(xué)的微觀研究層次，是細(xì)胞水平或分子水平的生態(tài)學(xué)。微觀生態(tài)學(xué)是研究正常微生物群與其宿主相互關(guān)系的生命科學(xué)，是一門新興的生命科學(xué)分支。與傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)微生物學(xué)不同，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微生物學(xué)主要研究病原微生物對(duì)宿主的致病作用。人體有胃腸道、口腔、泌尿生殖道、皮膚和呼吸道五大微生態(tài)系統(tǒng)，胃腸道微生態(tài)對(duì)人群最重要。腸道是體內(nèi)細(xì)菌定植的主要場(chǎng)所，腸道定植的細(xì)菌具有數(shù)量巨大、多樣化、復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性的特點(diǎn)，構(gòu)成了人體的腸道菌群。腸道菌群從無(wú)到有，伴隨著人的一生而變化。腸道菌群中的優(yōu)勢(shì)菌群數(shù)量在107～108/g以上，主要為原籍菌或者常駐菌。乳酸桿菌在數(shù)量上歸次要菌群，但功能上歸優(yōu)勢(shì)菌群。腸道菌群與宿主處于共生狀態(tài)，是進(jìn)化的結(jié)果，宿主為腸道菌群提供生命活動(dòng)場(chǎng)所，并且對(duì)腸道菌群不引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，腸道菌群對(duì)宿主發(fā)揮必要的生理功能，防御感染，增強(qiáng)腸道屏障功能，促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟，并參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)，參與營(yíng)養(yǎng)吸收及代謝，延緩衰老，抗腫瘤。腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道屏障功能障礙，細(xì)菌毒素可侵入體內(nèi)，也會(huì)發(fā)生細(xì)菌易位，導(dǎo)致腹腔感染、菌血癥等。肝硬化患者存在腸道菌群失調(diào)的情況，主要表現(xiàn)為細(xì)菌總數(shù)增加，占優(yōu)勢(shì)的厭氧菌數(shù)量顯著減少，正常位于結(jié)腸內(nèi)或者小腸下的某種菌種上行定植、繁衍等[4-7]。肝硬化的多種并發(fā)癥均與腸道微生態(tài)失調(diào)有關(guān)[8-11]。肝硬化患者發(fā)生腸道菌群失調(diào)，腸道防御功能障礙，容易導(dǎo)致細(xì)菌感染，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥[12，13]。細(xì)菌易位也是菌群失調(diào)后的常見并發(fā)癥，肝硬化患者腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)，腸道機(jī)械、免疫、化學(xué)屏障發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)菌易位，發(fā)生自發(fā)性腹膜炎[14，15]。研究顯示，內(nèi)毒素可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)紊亂，是上消化道出血的直接原因之一，是預(yù)防治療肝硬化患者上消化道出血預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。腸源性內(nèi)毒素能夠誘導(dǎo)NO合酶表達(dá)，持續(xù)產(chǎn)生NO，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，內(nèi)臟到動(dòng)力循環(huán)是保持與加重門脈高壓的主要因素。腸道菌群感染導(dǎo)致血清內(nèi)毒素水平升高，加重肝硬化腎功能損害，內(nèi)毒素引起有效循環(huán)血量不足及腎臟有效灌注量減少。氨中毒學(xué)說與假性神經(jīng)遞質(zhì)是肝性腦病的主要發(fā)病機(jī)制，而兩者在很大程度上源于腸道某些桿菌。肝硬化患者腸道內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)，導(dǎo)致腸道氨產(chǎn)生增加。對(duì)于肝硬化代償期患者，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，對(duì)預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生、延緩病情均具有重要的臨床意義。

胃腸道動(dòng)力是消化系統(tǒng)發(fā)揮生理功能的基本要素，胃腸動(dòng)力異常是多種功能性胃腸疾病的共同病理機(jī)制之一。腸動(dòng)力異常是導(dǎo)致腸道菌群過度生長(zhǎng)、細(xì)菌易位的重要原因之一。莫沙必利是一種腸動(dòng)力藥物，是高選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑，能促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，刺激胃腸道而發(fā)揮促動(dòng)力作用，從而改善胃腸道癥狀，但不影響胃酸的分泌。莫沙必利是全消化道動(dòng)力藥，作用于食道、胃、腸，促進(jìn)全胃腸動(dòng)力。莫沙必利興奮腸肌間神經(jīng)叢節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元的5-HT4受體，促使興奮性神經(jīng)元釋放乙酰膽堿增加，從而導(dǎo)致胃腸道的蠕動(dòng)性收縮。李文華[17]將莫沙必利分散片用于慢性心力衰竭患者胃腸道癥狀，結(jié)果顯示患者胃腸道癥狀顯著得到改善。劉丹英等[18]探討阿奇霉素聯(lián)合莫沙必利對(duì)糖尿病胃輕癱患者腸道菌群的影響，結(jié)果顯示，治療后患者胃腸道菌群紊亂得到顯著改善，能夠有效抑制腸球菌與腸桿菌的繁殖。錢程[19]聯(lián)合微生態(tài)制劑與莫沙必利治療肝硬化食管胃靜脈曲張出血，結(jié)果顯示，治療后觀察組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、NO、TNF-α、血漿內(nèi)毒素水平均得到顯著改善。辛志龍[20]采用莫沙必利治療肝硬化腹脹，結(jié)果顯示能顯著改善患者的腹脹癥狀。在本次研究中，治療后，觀察組腸道菌群中的主要致病菌腸球菌與大腸桿菌計(jì)數(shù)顯著下降，而有益菌中的乳酸桿菌與雙歧桿菌計(jì)數(shù)顯著升高，提示應(yīng)用莫沙必利后，患者腸道菌群失調(diào)情況得到顯著改善。治療后，觀察組患者內(nèi)毒素血癥也得到了顯著改善，腹脹、食欲不振及惡心嘔吐等癥狀也得到顯著改善。莫沙必利促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)，減少細(xì)菌易位的風(fēng)險(xiǎn)，改善胃腸道功能，從而改善血清內(nèi)毒素水平，改善臨床癥狀。

綜上所述，乙型肝炎肝硬化代償期患者存在腸道菌群失調(diào)，莫沙必利能夠有效調(diào)節(jié)患者腸道微生態(tài)，改善患者癥狀。

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（收稿日期：2018-11-20）