低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療中晚期帕金森病運動功能障礙及對運動皮質興奮性影響

趙航 葛晗明 張格娟 梁戰(zhàn)華

1.西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，西安 710077；2.西安市第三醫(yī)院，西安 710021；3.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧大連 116044

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，主要以靜止性震顫，肌肉僵直和運動減少為臨床癥狀。目前，國內外用于治療中晚期帕金森病的主要方法是多種抗PD 藥物聯(lián)合或結合腦深部電刺激(deep brain stimulation GPi or STN，DBS)治療，但隨著病程進展藥物劑量逐漸增加，相應副作用如異動癥等的發(fā)作愈發(fā)頻繁[1]，并且DBS 昂貴的治療費用讓大多數(shù)患者望而卻步。

許多研究證明重復經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以通過調節(jié)帕金森病患者大腦運動皮質的興奮性，改善其運動功能[2-4]，望達到治療帕金森病的目的，并且操作簡便、安全經(jīng)濟。低頻刺激可改善雙側上肢僵硬及行走功能[5]，本研究對PD 不同疾病類型進行連續(xù)模式低頻重復經(jīng)顱磁刺激治療，記錄其運動功能以及運動皮層靜息運動閾值(resting motor threshold,RMT)的變化，觀察治療效果并探討帕金森病患者運動皮質興奮性的變化。

1 資料及方法

1.1 一般資料及分組

1.1.1 研究設計 部分帕金森患者表現(xiàn)為肢體震顫為主，部分患者肢體震顫不明顯，而強直及運動遲緩癥狀突出，帕金森病評分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）運動評分分為震顫評分和非震顫評分兩部分[6]。依據(jù)平均震顫評分和平均非震顫評分，患者分為震顫為主型(tremor-dominant type,TDT)，強直與運動遲緩為主型(akinetic-rigid type,ART)，混合型(mixed type,MT)，本研究納入TDT、ART、MT 患者各20例，每一類型的PD 患者隨機抽取10 例分別進行真刺激和偽刺激治療。

1.1.2 納入及排除標準 該臨床研究已經(jīng)過醫(yī)學倫理委員會批準，入選標準：1）病例均符合英國（UK）腦庫帕金森病診斷標準；2）未經(jīng)過重復經(jīng)顱磁刺激治療；3）患者及其家屬均簽署知情同意書；4）具有良好的依從性，且無認知功能障礙，可正常交流和溝通。

排除標準：1）帕金森綜合征（包括外傷性、血管性、腫瘤性、中毒性等）及帕金森疊加綜合征；2）嚴重持續(xù)性靜止性震顫的帕金森病患者（因其無法保證手部肌肉的完全放松，不能確定其可靠的靜息運動閾值）；3）既往有癲癇病史或癇性發(fā)作史者；4）既往有腦出血或腦部手術者；5）安裝有心臟起搏器或體內有其他金屬植入物者；6）合并有嚴重的心、肝、腎等疾??；7）濫用藥物或酗酒史；8）CT 或MRI 顯示紋狀體鈣化、明顯的紋狀體腔隙性梗死、腦積水和腦白質異常者。

1.1.3 研究對象 按上述標準篩選2014 年至2017年收集的帕金森資料庫中原發(fā)性帕金森病患者。入選患者共60 例，Hoehn-Yahr 分級3～4 期，均為右利手。60 例中震顫為主型，強直與運動遲緩為主型，混合型各20 例。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 治療采用Magstim Rapid2 重復經(jīng)顱磁刺激器(rTMS)。

所有研究對象均通過經(jīng)顱磁刺激測定左側大腦運動皮層到對側拇短展?。╝bductor pollicisbrevis，APB）的運動通路。雙極氯化銀電極記錄肌電活動，記錄部位為拇短展肌。將粘性的表面電極以肌腹—肌腱的模式固定于拇短展肌，其中記錄電極置于肌腹，參考電極置于肌腱處，地線接于同側腕部。線圈先后放置于被檢肌肉對側的第一運動皮質的手代表區(qū)(M1 區(qū))和同側第7 頸椎棘突旁，檢測并記錄靜息運動閾值。

對真刺激組研究對象予1Hz 低頻經(jīng)顱磁刺激，刺激其左側手代表區(qū)（C3 點），線圈要貼近患者頭部并與顱骨相切，磁場強度為110%靜息閾值，采用連續(xù)刺激模式，800 次脈沖，每日1 次，刺激10 天。

對偽刺激組研究對象線圈垂直放置刺激部位（C3 點），在刺激過程中，注意確保線圈位置固定不變，無磁場輸出，模擬聲音與真刺激組相同，用連續(xù)刺激模式，800 次脈沖，每日1 次，刺激10 天。

1.2.2 評價方法 首次連續(xù)模式低頻重復經(jīng)顱磁刺激干預前1 天以及末次干預后30 分鐘,2 周，4周分別測定運動誘發(fā)電位監(jiān)測下的靜息運動閾值，并應用UPDRS 對患者臨床運動功能進行評價。

UPDRS 評分：對入組的PD 患者均于“關期”采用UPDRS 量表評價其臨床癥狀，這樣可以最大限度地剔除藥物治療的影響,直觀評價rTMS 對運動癥狀的改善情況。評價經(jīng)低頻經(jīng)顱磁刺激治療前后所有受試者的UPDRS 量表第Ⅲ部分總分，并且單獨統(tǒng)計第Ⅲ部分中有關震顫、僵直、運動遲緩和姿勢步態(tài)及穩(wěn)定性的評分。

靜息運動閾值：RMT 是指放松狀態(tài)下在最佳刺激部位（拇短展?。┲饾u降低刺激強度，直到恰好能在10 次刺激內有5 次刺激的波幅在50μv 以上，此時最小的刺激強度即為靜息運動閾值[7-9]。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件分析所有數(shù)據(jù)，對服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±s)表示。組內比較均采用配對t 檢驗，三組間數(shù)據(jù)分析采用方差分析。組間比較采用單因素方差分析,其中兩兩比較采用LSD 法，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料對比

本研究納入的PD 患者震顫為主型(TDT)，強直與運動遲緩為主型(ART)，混合型(MT)各20 例。三組的平均年齡、男女比例、病程以及藥物治療劑量見表1，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。真刺激組及偽刺激組患者基線資料比較見表2，2組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 真刺激和偽刺激對UPDRS 評分的影響

治療前、末次刺激后30 分鐘內、末次刺激2周后以及4 周對患者進行UPDRS 評分結果見表3。在治療前兩組患者的UPDRS 評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；末次治療后30 分鐘、末次治療2周后以及4 周后，真刺激組UPDRS 評分明顯低于同組治療前（P＜0.05），偽刺激組UPDRS 評分與同組治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。真刺激組治療后3 個時點的UPDRS 評分低于偽刺激組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 真刺激和偽刺激對RMT 的影響

治療前、末次刺激后30 分鐘內、末次刺激2 周后以及4 周測定患者RMT 結果見表3。在治療前兩組患者的RMT 評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；末次治療后30 分鐘、末次治療2 周后以及4 周后，兩組RMT 評分與同組治療前比較差異無統(tǒng)計學意義，治療后兩組間同一時點RMT 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 3 組PD 患者性別、年齡、病程、藥物使用情況(n，±s)

表1 3 組PD 患者性別、年齡、病程、藥物使用情況(n，±s)

表2 真?zhèn)未碳そM性別、年齡、病程、藥物使用情況(n，±s)

表2 真?zhèn)未碳そM性別、年齡、病程、藥物使用情況(n，±s)

表3 真刺激組及偽刺激組治療前后UPDRS Ⅲ、RMT 評分對比（±s）

表3 真刺激組及偽刺激組治療前后UPDRS Ⅲ、RMT 評分對比（±s）

注：與治療前比較aP＜0.05，與偽刺激組比較bP＜0.05

3 討論

經(jīng)顱磁刺激越來越多地應用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，特別是癥狀明顯的中晚期帕金森病[10-13]。目前諸多小樣本的臨床研究認為經(jīng)顱磁刺激的治療效果比較確切，可改善PD 患者的運動功能障礙,關鍵參數(shù)包括刺激部位,頻率和脈沖數(shù)[14],并且rTMS 治療具有非侵入性、依從性和耐受性良好等優(yōu)點。

rTMS 通過脈沖磁場作用于腦組織,誘發(fā)一定強度的感生電流,使神經(jīng)細胞去極化并產(chǎn)生誘發(fā)電位。若在神經(jīng)元不應期進行刺激,將興奮更多水平走向的聯(lián)接神經(jīng)元,產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和,使皮層之間的興奮抑制聯(lián)系失去平衡。

本研究結果提示真刺激組給予rTMS 治療后2周、4 周后患者UPDRS 評分明顯降低，可能是通過rTMS 刺激后多巴胺濃度升高而改善患者運動癥狀[15]，有動物實驗研究認為給予大鼠頭顱前部20HZrTMS 治療后，大鼠海馬及紋狀體細胞外多巴胺濃度增高[16]，另有學者利用大腦影像學證實rTMS 治療可使得人紋狀體中多巴胺濃度增高[17]。

rTMS 不同的刺激參數(shù)、不同的位置及不同的皮質生理狀態(tài),可產(chǎn)生不同的生物學效應[18]。針對PD 的治療有低頻刺激及高頻刺激，很多學者認為低頻刺激可改善運動障礙中的震顫癥狀，高頻刺激可改善強直、運動遲緩及非運動癥狀中情緒低落，興趣缺乏等表現(xiàn)，多選擇高低頻結合方式治療。

目前，對于單用低頻刺激治療PD 患者運動癥狀研究較少，本研究選擇左側手代表區(qū)（C3 點）為低頻經(jīng)顱磁刺激刺區(qū),并納入了震顫為主型、強直與運動遲緩為主型、混合型三個類型[19]。以觀察除了對震顫癥狀為主的患者，低頻刺激對強直及運動遲緩為主的患者是否可減少UPDRS 評分。此外，本研究發(fā)現(xiàn),rTMS 不僅對直接刺激的C3 點產(chǎn)生影響，還影響到遠隔部位皮質枕區(qū)的腦電活動,推測低頻磁刺激前額區(qū)可間接改變大腦皮質功能狀態(tài),提高其對低頻直接作用的反應性。其可能作用機制為反復磁刺激可降低突觸傳導閾值,使突觸變得相對活躍,從而形成新的傳導通路,提高神經(jīng)系統(tǒng)功能聯(lián)系。通過促進突觸可塑性的變化,實現(xiàn)神經(jīng)組織可塑的變化[20],進而改善大腦整體功能活動狀態(tài)。本研究結果表明，接受低頻磁刺激治療不僅可以暫時改善PD 患者的臨床癥狀，而且停止刺激后的一段時間內仍在起作用。但rTMS 的安全性仍需進一步觀察,原因在于點燃效應所產(chǎn)生的長期或短期腦部損害[21]。有學者認為,在安全指導所推薦的治療參數(shù)范圍內操作是安全的[22]。本研究中少數(shù)患者出現(xiàn)了頭痛、頭暈 等輕微不良反應，大多在治療開始時出現(xiàn),隨治療進程逐步消失。

綜上所述,本研究提示rTMS 可以作為一種無痛、安全、有效的非藥物干預治療PD 方法。但目前,目前已觀察到在改善PD 患者的運動癥狀方面rTMS 較為明顯，但研究納入的病例數(shù)較少，觀察其對非運動癥狀療效還需要提高樣本量及較長時間隨機雙盲對照研究,尋找更為有效的刺激參數(shù)和刺激方式,制定更科學、合理的刺激方法，為各期PD 的治療積累經(jīng)驗，以提高療效。