新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療進展期胃癌的療效及對患者預后的影響

劉琪，袁波，杜應蓮

（1.海南省海口市第四人民醫(yī)院 普通外科，海南 ?？?571100；2.海南省人民醫(yī)院 胃腸外二科，海南 ?？?70000）

由于老齡化以及社會人口學的變化，我國癌癥發(fā)病率和病死率呈上升趨勢，導致癌癥已成為2010年以來的主要死亡原因，并成為我國主要的公共衛(wèi)生問題[1-3]。胃癌是常見的惡性腫瘤之一，占消化道惡性腫瘤的首位。早期胃癌多無明顯癥狀，易被忽略，大多數(shù)患者就診時已為進展期。進展期胃癌是指癌組織已侵入胃壁肌層、漿膜層[4]。目前外科切除是胃癌的主要治療方法，但患者術(shù)后生存率仍比較低，且較易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復發(fā)[5]。積極尋求其他可能根治腫瘤的手段并提高手術(shù)切除率（尤其是根治性切除率）成為改善胃癌患者預后的目標。

新輔助化療是指對腫瘤進行手術(shù)切除或放療前，應用全身化療，縮小原發(fā)腫瘤，盡可能消滅微小轉(zhuǎn)移病灶，可減少腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移的機會，并利于之后的手術(shù)或放療等。有研究[6-7]表明，術(shù)前行新輔助化療可提高手術(shù)療效并改善患者預后。隨著現(xiàn)代外科診療水平的不斷提高與改善，腹腔鏡技術(shù)得到了全面發(fā)展，并逐漸應用于胃癌的治療中。腹腔鏡胃癌根治術(shù)創(chuàng)傷小、出血量少、疼痛輕，有利于患者術(shù)后的恢復，給胃癌患者帶來了福音[8]。本研究旨在探討新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡對進展期胃癌患者的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月—2016年1月?？谑械谒娜嗣襻t(yī)院普外科收治的96例進展期胃癌患者，所有患者均接受腹腔鏡胃癌根治術(shù)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：⑴ 均經(jīng)術(shù)前病理、臨床分期、術(shù)前胃鏡、超聲及CT均證實為進展期胃癌（以浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和鄰近器官侵犯情況為準）等確診為進展期胃癌；⑵ 心肺功能良好，可耐受化療及手術(shù)；⑶ 初治者；⑷ 患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：⑴ 非初治者；⑵ 心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；⑶ 腫瘤轉(zhuǎn)移者；⑷ 嚴重精神類疾病患者。按照隨機數(shù)字表法將所有患者分為聯(lián)合治療組（n=48）和對照組（n=48）。對照組患者接受腹腔鏡胃癌根治術(shù)，聯(lián)合治療組患者先行新輔助化療后接受腹腔鏡胃癌根治術(shù)。兩組患者一般資料無明顯差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對照組患者接受腹腔鏡胃癌根治術(shù)。具體手術(shù)操作如下[8]：患者取截石位，氣管插管，全麻，常規(guī)消毒，建立人工氣腹，建立腹腔鏡操作與觀察通道。仔細觀察腫瘤位置與大小，切除腫瘤并清掃相關(guān)淋巴結(jié)。

聯(lián)合治療組患者先行新輔助化療后接受腹腔鏡胃癌根治術(shù)。新輔助化療方案為奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱，即XELOX方案：奧沙利鉑（賽諾菲圣德拉堡民生制藥，國藥準字：J20100064）130 mg/m2靜脈滴注，第1天；卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字：H20073024）1 250 mg/m2，2次/天，第1～14天，停用7天，每3周為1個療程，3個療程后評估化療效果。每周復查血常規(guī)及肝腎功能等指標，必要時給予患者重組人粒細胞集落刺激因子，以提高白細胞水平?；熃Y(jié)束后，評估療效并行腹腔鏡胃癌根治術(shù)，手術(shù)方法同對照組。

兩組患者術(shù)后均給予常規(guī)抗生素、胃腸減壓等治療。術(shù)后6周，兩組患者均接受4個周期的XELOX化療方案。

1.3 觀察指標

1.3.1 圍術(shù)期指標及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率圍術(shù)期指標主要包括手術(shù)時間、出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、下床活動時間、肛門排氣時間、住院時間等。比較兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，主要包括切口感染、肺部感染、腹腔感染、腸梗阻、吻合口瘺、下肢深靜脈血栓、胃排空障礙等。

1.3.2 化療近期療效及不良反應對聯(lián)合治療組患者新輔助化療后近期療效進行評價，療效判斷標準參照實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST），完全緩解（complete response，CR）：病灶全部消失且維持4周。部分緩解（partial response，PR）：病灶縮小30%～50%，維持4周。疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶縮小＜30%或不明顯。疾病進展（progressive disease，PD）：病灶增大20%或以上。以CR+PR計算客觀有效率（objective response rate，ORR），以CR+PR+SD計算臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）[9]。根據(jù)美國國家癌癥研究所通用毒性標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI CTC）3.0版對聯(lián)合治療組出現(xiàn)的化療毒性反應進行評價[10]。

1.3.3 R0切除率手術(shù)方式分為R0、R1、R2切除術(shù)，R0為顯微鏡下達到完全切除，R1為顯微鏡下腫瘤殘留，R2為肉眼腫瘤殘留。比較兩組患者的R0切除率[11]。

1.3.4 隨訪情況采用電話和門診就診等方式進行隨訪，了解患者術(shù)后生存情況。隨訪截止時間為2018年12月。計算并比較兩組患者的1、2、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0對本研究所涉及的相關(guān)數(shù)據(jù)進行分析。圍術(shù)期指標等計量資料表示為均數(shù)±標準差（x±s），檢驗方法為t檢驗。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、根治性切除率及生存率等計數(shù)資料表示為率（%），檢驗方法為Fisher精確概率法。采用Kaplan-Meier繪制生存曲線。P＜0.05表示數(shù)據(jù)間差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 聯(lián)合治療組化療近期療效及不良反應情況

聯(lián)合治療組患者均完成2個或4個療程的化療，未出現(xiàn)治療中斷或停止現(xiàn)象?；熃Y(jié)束后評估患者療效，其中CR 2例，PR 20例，SD 23例，PD 3例；ORR為45.83%，CBR為93.75%。

聯(lián)合治療組化療不良反應主要包括血液學毒性反應和非血液學毒性反應，絕大多數(shù)為I～II級，給予對癥處理后癥狀緩解，患者均可耐受，無化療相關(guān)死亡（表2）。

2.2 兩組患者圍術(shù)期指標比較

兩組患者圍術(shù)期指標手術(shù)時間、出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、下床活動時間、肛門排氣時間、住院時間等比較，均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表3）。

2.3 兩組患者 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

術(shù)后并發(fā)癥主要包括切口感染、肺部感染、腹腔感染、腸梗阻、吻合口瘺、下肢深靜脈血栓、胃排空障礙等。聯(lián)合治療組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為20.83%，對照組為25.00%，組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。

表2 聯(lián)合治療組化療不良反應情況（n）

表3 兩組患者圍術(shù)期指標比較（n=48，±s）

表3 兩組患者圍術(shù)期指標比較（n=48，±s）

組別 手術(shù)時間（min）術(shù)中出血量（mL）淋巴結(jié)清掃數(shù)目（枚）術(shù)后下床活動時間（d）術(shù)后肛門排氣時間（d）住院時間（d）聯(lián)合治療組 177.27±20.69 121.65±15.73 19.23±2.45 2.87±0.58 3.25±0.89 12.31±3.75對照組 174.27±22.73 123.49±16.24 18.74±2.86 2.91±0.63 3.17±0.81 13.45±4.03 t 0.375 0.125 0.259 0.638 0.601 0.027 P 0.711 0.918 0.735 0.523 0.597 0.973

表4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較（n）

2.4 兩組患者根治性切除率的比較

聯(lián)合治療組行R0切除39例，R1切除6例，3例行姑息性手術(shù)，R0切除率為81.25%；對照組行R0切除22例，R1切除15例，11例行姑息性手術(shù)，R0切除率為45.83%；兩組患者R0切除率間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者生存率比較

所有患者均完成隨訪。聯(lián)合治療組1、2年及3年生存率均高于對照組（76.35%vs.62.37%；61.07%vs.38.62%；59.74%vs.25.68%），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（圖1）。

圖1 兩組患者生存率比較

3 討 論

胃癌是消化系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、病死率高等特點。隨著人們生活方式的改變，其發(fā)病率呈上升趨勢，嚴重威脅人們?nèi)罕姷纳踩玔12-14]。目前胃癌早期診斷率仍較低，多數(shù)患者就診時已發(fā)展為進展期胃癌[15]。進展期胃癌的治療效果差強人意，Yang等[16]比較了中韓兩國進展期胃癌的生存率，5年生存率分別為26.0%～67.9%與23.6%～85.0%。進展期胃癌治療方案的選擇成為研究的熱點，目前主要采取以外科手術(shù)為主、輔以術(shù)前新輔助化療及術(shù)后輔助化療的綜合治療手段。隨著外科技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡逐漸被應用到胃癌的治療中，因其具有創(chuàng)傷小、恢復快等優(yōu)勢，已得到越來越廣泛的認可[17-18]。胃癌對化療藥物較為敏感，化療可提高治愈率，延長患者的總生存。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南也推薦進展期胃癌可行術(shù)前新輔助治療[19]。Mansour等[20]研究表明，局部進展期胃癌患者接受術(shù)前和術(shù)后聯(lián)合化療后R0切除率及術(shù)后生存率均有所提高。Kim等[21]也探討了新輔助化療在可切除的局部進展期胃癌中的價值，結(jié)果表明，患者1年總生存期、1年無進展生存期及無遠處轉(zhuǎn)移生存期均得到顯著提高。本研究旨在探討新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)對進展期胃癌患者的療效及預后的影響。

新輔助化療方案的選擇需綜合考慮患者的身體體能狀態(tài)、合并癥及化療藥物的不良反應等，對于兩藥方案或三藥方案的選擇存在爭議，由于兩藥方案不良反應發(fā)生率更低、化療完成率更高而得到較廣泛應用。NCCN指南推薦以氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑為基礎的新輔助化療方案，其中氟尿嘧啶可由卡培他濱替代，順鉑可由奧沙利鉑替代[22-23]。本研究中使用的新輔助化療方案即為奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案（XELOX方案）[24-25]。新輔助化療的周期數(shù)也存在爭議，化療周期過短無法使腫瘤降期，而周期過長又會降低手術(shù)耐受性。中國腹腔鏡胃腸外科聯(lián)合治療組（CLASS聯(lián)合治療組）最終商議后認為，基于新輔助化療主要是為后續(xù)手術(shù)根治性切除做準備，最終確定新輔助化療方案采用3周期的XELOX方案[20]。胃癌新輔助化療療效評價至今尚缺乏統(tǒng)一的標準。術(shù)前臨床通常采用影像學手段評價化療療效，包括：計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）等。CT是最常用的評價手段，但其難于區(qū)別化療后組織變化（如纖維化）及瘤體本身。EUS是評價胃癌新輔助化療療效研究較多的一種方法，但化療會影響EUS對分期和瘤體厚度判斷準確度，僅利用EUS評價胃癌新輔助化療療效不夠全面。MRI對軟組織的分辨力高并具有多平面、多參數(shù)成像能力，術(shù)前分期優(yōu)勢明顯，但掃描時間過長而致胃蠕動及呼吸所帶來的圖像偽影是MRI準確分期的瓶頸。PET作為功能影像檢查手段的突出代表，較傳統(tǒng)影像檢查在腫瘤分期等具有明顯優(yōu)勢，尤其對化療無效者的選擇更具優(yōu)勢[26]。綜合應用各種影像學方法，有條件者可行CT、EUS和PET聯(lián)合評價，可能有助于提高胃癌新輔助化療療效評價的準確性[27]。本研究中聯(lián)合治療組患者經(jīng)過3個周期的化療后，獲益明顯，其中CR 2例，PR 20例，SD 23例，PD 3例，ORR為45.83%，CBR為93.75%。該化療方案毒性小，無重度骨髓抑制。消化系統(tǒng)副反應發(fā)生率也不高，且均可控制，患者耐受性好，可完成化療。周圍感覺神經(jīng)毒性經(jīng)中心靜脈給藥可較好控制，同時用藥期間應注意保暖。結(jié)果表明，該化療方案具有較好的臨床效果，且患者耐受性好。與張建斌[25]研究結(jié)果一致，進一步證實了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的新輔助化療方案對胃癌的良好療效。

新輔助化療可能會導致胃及周圍組織水腫及纖維化，尤其是在腫瘤周圍及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)周圍。當重要血管附近的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)周圍組織因化療后發(fā)生纖維化改變，可能會使解剖間隙模糊，增加手術(shù)難度及術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風險[28]。本研究結(jié)果提示，兩組患者手術(shù)時間、出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目等圍術(shù)期指標及切口感染、肺部感染、腹腔感染等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。該結(jié)果提示，圍術(shù)期指標及術(shù)后并發(fā)癥更大程度上受手術(shù)方式的影響，而新輔助化療并不會對手術(shù)產(chǎn)生較為明顯的影響[29]。原因可能在于術(shù)中精細解剖及操作和對淋巴管及血管的準確縫扎，對于減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生尤為重要。腹腔鏡在外科手術(shù)層面及解剖間隙的顯露方面具有明顯優(yōu)勢[19]。利用腹腔鏡的放大優(yōu)勢，進行精細化的解剖及操作，減少術(shù)中意外損傷，可降低新輔助化療后胃癌外科手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率[11,21,30]。本研究結(jié)果表明，新輔助化療方案后行腹腔鏡手術(shù)具有明顯的加速康復優(yōu)勢，故對于進展期胃癌患者，在排除相關(guān)禁忌后應盡可能接受腹腔鏡手術(shù)治療。

根治性切除聯(lián)合新輔助化療可顯著提高R0切除率，減少術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移，提高患者術(shù)后生存率，是胃癌多學科協(xié)作治療的重要組成部分[31-32]。Barone等[33]評估了新輔助化療方案表阿霉素+依托泊苷+順鉑的價值，結(jié)果顯示，患者的病理緩解率明顯提高。本研究對兩組手術(shù)根治率進行比較，聯(lián)合治療組患者行R0切除39例，R1切除6例，行姑息性手術(shù)3例，R0切除率為81.25%；對照組患者行R0切除22例，R1切除15例，行姑息性手術(shù)11例，R0切除率為45.83%；兩組患者R0切除率間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。可見，術(shù)前給予新輔助化療可控制復發(fā)風險較高人群的微小轉(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)根治切除率。同時，本研究對所有患者進行了為期3年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組患者1、2年及3年生存率均高于對照組（P＜0.05）。新輔助化療可殺滅癌細胞，縮小腫瘤，減輕腫瘤組織與周圍組織的粘連，增加了根治性切除的機會，進而提高了胃癌患者的R0切除率[34]。同時新輔助化療還可殺滅微轉(zhuǎn)移灶，預防血源性播散等，臨床療效更好，更利于患者的長期生存[35]。

新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡治療進展期胃癌療效確切，可提高手術(shù)R0切除率，降低腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高患者生存率，且對腹腔鏡圍術(shù)期指標及手術(shù)并發(fā)癥并未產(chǎn)生明顯影響，有較好的臨床應用價值。