社區(qū)綜合干預(yù)治療H型高血壓的效果評估

陳敏 王劍波 朱惠仙 馬勇 汪志良 王慧 王繼偉

摘 要 目的：評估社區(qū)綜合干預(yù)治療H型高血壓（原發(fā)性高血壓合并高同型半胱氨酸血癥）的效果。方法：選取社區(qū)H型高血壓患者176人，分為對照組（原降壓方案+安慰劑）57人，葉酸干預(yù)組（原降壓方案+葉酸0.8 mg/次，1次/d）59人、綜合干預(yù)組（原降壓方案+葉酸片0.8 mg/次，1次/d+健康宣教及生活方式干預(yù)）60人。干預(yù)時(shí)間12周，比較干預(yù)前后各組血漿同型半胱氨酸（Hcy）和血壓的變化。結(jié)果：干預(yù)后，葉酸干預(yù)組和綜合干預(yù)組患者的血漿Hcy水平有明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；第12周時(shí)，葉酸干預(yù)組患者的血漿Hcy下降幅度大于對照組，綜合干預(yù)組患者的血漿Hcy下降幅度大于葉酸干預(yù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對照組，葉酸干預(yù)組和綜合干預(yù)組干預(yù)前后的血壓水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：全科醫(yī)生指導(dǎo)下的健康宣教和生活方式干預(yù)聯(lián)合降壓方案和葉酸補(bǔ)充可更好的降低H型高血壓患者的Hcy水平。

關(guān)鍵詞 H型高血壓；葉酸；綜合干預(yù)；同型半胱氨酸；血壓

中圖分類號：R544.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）18-0035-04

Evaluation of the effect of community comprehensive intervention in the treatment of H-type hypertension

CHEN Min1， WANG Jianbo1， ZHU Huixian1， MA Yong1， WANG Zhiliang2， WANG Hui3， WANG Jiwei4

（1. Outpatient Clinic of General Practice of Xujiahui Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200030， China； 2. Office of the Eighth Peoples Hospital， Shanghai 200233， China； 3. Office of Hongmei Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200233， China； 4. Department of Health Behavior and Health Education of Public Health School of Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the effect of community comprehensive intervention in the treatment of H-type hypertension. Methods： A randomized controlled trial design was used to select 176 community patients with essential hypertension complicated with hyperhomocysteinemia（HHcy） and divided into a control group（original hypotension + placebo） with 57 people， a folic acid intervention group（original hypotensive regimen + folic acid 0.8 mg/time， once a day） with 59 people， and a comprehensive intervention group（original hypotension program + folic acid tablet 0.8 mg/time， once a day + health education and lifestyle intervention） with 60 people. The intervention time was 12 weeks， and the changes of plasma Hcy and blood pressure were compared before and after the intervention. Results： Compared with the control group， the plasma Hcy levels in the folic acid intervention group and the comprehensive intervention group were significantly lower， and the difference was statistically significant（P<0.01）. At the 12th week， the decrease of plasma Hcy in the folic acid intervention group was greater than that in the control group， the plasma Hcy of patients in the comprehensive intervention group was greater than that in the folic acid intervention group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in blood pressure between the control group， folic acid intervention group and comprehensive intervention group before and after intervention（P>0.05）. Conclusion： Health education and lifestyle intervention under the guidance of general practitioners combined with antihypertensive regimen and folic acid supplementation can better reduce the level of Hcy in patients with H-type hypertension.

KEY WORDS H-type hypertension； folic acid； comprehensive intervention； homocysteine； blood pressure

高血壓和高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinaemia，HHcy）均是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，當(dāng)兩者伴發(fā)時(shí)具有顯著的協(xié)同作用[2]，從而增加發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示我國高血壓患者中有高達(dá)75%的患者伴有HHcy[3]。為了強(qiáng)調(diào)其危害性及加強(qiáng)防治，有人將伴同型半胱氨酸升高的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓[4]。近年來的臨床研究證實(shí)，補(bǔ)充葉酸可有效降低血同型半胱氨酸的水平[5-6]，同時(shí)有證據(jù)也表明降壓藥物聯(lián)合葉酸可以降低腦卒中的發(fā)生率[7]。本研究旨在評估包括健康宣教、生活方式干預(yù)，降壓治療、和葉酸補(bǔ)充等綜合干預(yù)措施治療H型高血壓的效果。

1 對象與方法

1.1 對象

選取在上海徐匯區(qū)徐家匯社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心就診的轄區(qū)原發(fā)性高血壓合并HHcy的患者180人。年齡55～74歲，高血壓病史3～21年，平均病程（8.4±1.7）年。通過隨機(jī)序列軟件隨機(jī)分為對照組、葉酸干預(yù)組和綜合干預(yù)組，每組人數(shù)60人。因外出和身體因素等原因?qū)φ战M有3例退出研究，葉酸干預(yù)組有1例退出研究。對照組57人中有男性23人，女性34人；平均年齡（63.4±7.8）歲；平均體重指數(shù)（BMI）（23.1±2.6）kg/ m2。葉酸干預(yù)組59人中，有男性29人，女性30人；平均年齡（65.1±5.2）歲；平均BMI（22.8±3.2）kg/m2。綜合干預(yù)組60人中有男性28人，女性32人；平均年齡（64.6±5.9）歲；平均BMI（22.6±3.0）kg/m2。3組研究對象的年齡、性別、BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合《中國高血壓防治指南2010》[8]的標(biāo)準(zhǔn)，收縮壓（SBP）140～179 mmHg，舒張壓（DBP）90～109 mmHg；（2）降壓為單用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物，近3月內(nèi)SBP控制在140 mmHg以下，或DBP控制在90 mmHg以下；（3）血漿同型半胱氨酸（Hcy）≥10 mmol/L；（4）患者均接受基本的Hcy知識宣教，并自愿同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重心、肝、腎疾病或器官衰竭、惡性腫瘤疾病、嚴(yán)重感染性疾病、甲狀腺功能障礙、精神疾病者；（2）繼發(fā)性高血壓；（3）入組前的降壓藥物中曾包含β受體阻滯劑或利尿劑，（4）3月內(nèi)服用過葉酸、維生素B6、維生素B12藥物；（5）血糖、血脂、尿酸等指標(biāo)異常者；（6）排除不能堅(jiān)持治療者和中斷隨診者。

1.2 方法

對照組采用原降壓治療方案（ACEI或ARB）+安慰劑；葉酸干預(yù)組采用原降壓治療方案（ACEI或ARB）+葉酸片0.8 mg/次，1次/d；綜合干預(yù)組采用原降壓治療方案（ACEI或ARB）+葉酸片0.8 mg/次，1次/d+綜合干預(yù)，綜合干預(yù)內(nèi)容包括，Hcy知識強(qiáng)化宣教講座2次，生活方式干預(yù)（戒煙、限酒、限鹽、適度運(yùn)動），膳食結(jié)構(gòu)干預(yù)指導(dǎo)。研究期間如研究對象的血壓出現(xiàn)波動，予增加原降壓藥物劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血壓水平：每周監(jiān)測血壓一次，測量時(shí)間為早晨8點(diǎn)至10點(diǎn)之間。在坐位休息15 min后測量右上臂肱動脈血壓，連續(xù)測定3次，取平均值，觀察研究期間血壓的波動情況。（2）血漿Hcy濃度：分別于干預(yù)前（W0）、干預(yù)后第4周（W4）、第8周（W8）、第12周（W12）時(shí)，在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血3 ml，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿Hcy濃度，觀察血漿Hcy濃度的變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組的血漿Hcy水平比較

對照組干預(yù)第12周時(shí)的血漿Hcy水平與基線Hcy的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；葉酸干預(yù)組第12周的血漿Hcy水平比基線平均降低（4.3±0.2）mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；綜合干預(yù)組第12周血漿Hcy水平比基線平均降低了（7.2±0.5）mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。12周時(shí)，葉酸干預(yù)組血漿Hcy水平的平均下降幅度大于對照組，綜合干預(yù)組血漿Hcy水平的平均下降幅度大于葉酸干預(yù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.2 各組血壓水平的比較

3組患者干預(yù)后的平均血壓與干預(yù)前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且平均血壓均<140/90 mmHg；干預(yù)前和干預(yù)后3組之間血壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

Hcy是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產(chǎn)物，其代謝是多途徑、多因素共同參與，以保持著嚴(yán)格的動態(tài)平衡。其中一條途徑是以維生素B12為輔助因子，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）催化甲基四氫葉酸去甲基，幫助Hcy甲基化生成蛋氨酸。另一途徑則是以維生素B6為輔助因子，在胱硫醚-β合成酶（CBS）催化下與絲氨酸生成胱硫醚[9]。在此過程中需要葉酸、維生素B6、維生素B12的參與。臨床研究也證實(shí)，葉酸聯(lián)合B族維生素可更有效降低Hcy的水平[10-11]。

H型高血壓的防治看似機(jī)制明確，但在實(shí)際應(yīng)用中卻存在種種困難。降壓藥物、葉酸、維生素B6和維生素B12多藥聯(lián)合的治療方案，因服用藥物較多而導(dǎo)致患者服藥依從性降低，從而影響治療的效果。葉酸和B族維生素在新鮮蔬菜和水果中含量較高，通過膳食補(bǔ)充是個(gè)經(jīng)濟(jì)方便的途徑。雖然社區(qū)居民了解新鮮蔬果的好處，但在日常生活中仍存在攝入量不足的現(xiàn)象。我國居民飲食和烹飪習(xí)慣也易造成維生素的破壞，從而影響吸收。通過社區(qū)全科醫(yī)生的健康宣教和膳食指導(dǎo)，旨在通過提高社區(qū)居民對HHcy危害的認(rèn)識，增加新鮮蔬菜和水果的攝入量，提倡戒煙、限酒等生活方式，降低血漿Hcy的水平。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)至第12周時(shí)，綜合干預(yù)組血漿Hcy較基線水平有顯著下降，且優(yōu)于單純補(bǔ)充葉酸組。提示全科醫(yī)生的主動綜合干預(yù)可更好的控制血漿Hcy的水平。

血漿Hcy升高可通過多種機(jī)制導(dǎo)致血壓升高，如HHcy可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，抑制NO的合成并促進(jìn)其降解，使血管舒張反應(yīng)異常；還可改變動脈壁的彈性，使動脈僵硬度增加；以及可導(dǎo)致血管重構(gòu)等。本研究在血漿Hcy明顯降低的同時(shí)，未觀測到血壓的明顯降低，考慮可能與研究入選標(biāo)準(zhǔn)為血壓控制已達(dá)標(biāo)的患者，血壓降低幅度有限有關(guān)；亦可能因觀測時(shí)間較短有關(guān)。

在H型高血壓的防治中，對降壓藥物的選擇尚有爭議。高血壓患者常有個(gè)體化、多樣化的降壓方案和服藥習(xí)慣，而目前大量的臨床研究采用的是依那普利聯(lián)合葉酸方案[7，12]?！禜型高血壓診斷與治療專家共識》亦推薦采用ACEI聯(lián)合葉酸治療[13]。有研究指出，HHcy可抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成，活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素II作用于血管緊張素I受體，導(dǎo)致血壓升高[13]。同時(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（ACEI和ARB）較其他類型降壓藥物具有更顯著的心腦血管保護(hù)作用，在與葉酸聯(lián)合服用時(shí)具有協(xié)同作用，可以顯著降低心腦血管事件的發(fā)生[14]?！禜型高血壓診斷與治療專家共識》同時(shí)指出，在ACEI降壓不能達(dá)標(biāo)時(shí)，可以聯(lián)合其他類型降壓藥物[13]。鈣通道阻滯劑（CCB）、β受體阻滯劑、利尿劑等降壓藥物在臨床上應(yīng)用廣泛，其對血漿Hcy水平的影響，目前還缺乏廣泛的研究。Atar等[15]對新診斷的高血壓患者給予100 mg/d琥珀酸美托洛爾的降壓治療，結(jié)果顯示血漿Hcy水平出現(xiàn)顯著下降，且和服藥劑量相關(guān)，與血壓水平無關(guān)。而另兩項(xiàng)研究顯示[16-17]，利尿劑可導(dǎo)致高血壓患者的Hcy水平升高，其機(jī)制可能與腎功能和水溶性維生素的水平有關(guān)。所以在本次研究的降壓治療方案以ACEI或ARB為基礎(chǔ)，排除了β受體阻滯劑和利尿劑。

近年來對H型高血壓的防治受到了廣泛的重視。但在基層臨床的實(shí)際應(yīng)用中，還存在很多的問題，如降壓藥物的選擇、多藥聯(lián)合對患者依從性的影響等。社區(qū)全科醫(yī)生在慢性病防治中具有長期照護(hù)、綜合干預(yù)、個(gè)性化治療等優(yōu)勢，可提高社區(qū)居民的健康意識，服藥依從性。但本研究中存在臨床樣本量較少、觀察時(shí)間較短、未能收集和比較調(diào)查對象對HHcy危害的認(rèn)知、生活方式的改變等信息，研究結(jié)果還需更加深入的研究來證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1] 孫寧玲， 范芳芳， 趙連友. 高同型半胱氨酸-高血壓綜合干預(yù)的新重點(diǎn)[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志， 2011， 3（3）： 18-22.

[2] Graham IM， Daly LE， Refsum HM， et al. Plasma homacysteine as a risk factor for vascular disease： The European Concerted Action Project[J]. JAMA， 1997， 277（22）： 1775-1781.

[3] 李建平， 霍勇， 劉平， 等. 馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J]. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2007， 39（6）： 614-618.

[4] 胡大一， 徐希平. 有效控制“H”型高血壓—預(yù)防卒中的新思路[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2008， 47（12）： 976-977.

[5] 徐中林， 趙義發(fā)， 吳蘭蘭. 葉酸對H型高血壓同型半胱氨酸水平和主要心血管事件的影響[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2011， 36（6）： 731-733.

[6] 孫寧玲， 秦獻(xiàn)輝， 李建平， 等. 依那普利葉酸片固定復(fù)方與依那普利和葉酸自由聯(lián)合在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較[J]. 中國新藥雜志， 2009， 18（17）： 1635-1639.

[7] Huo Y， Li J， Qin X， et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China： The CSPPT Randomized Clinical Trial[J]. JAMA， 2015， 313（13）： 1325-1335.

[8] 中國高血壓防治指南修訂委員會. 中國高血壓防治指南2010[J]. 中華心血管病雜志， 2011， 39（7）： 579-616.

[9] 程絲， 馮娟， 王憲. 高同型半胱氨酸血癥治療研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展， 2011， 5（42）： 329-334.

[10] Anderson JL， Jensen KR， Caelquist， JF， et al. Effect of folic acid fortification of food on homocysteine-related mortality[J]. Am J Med， 2004， 116（3）： 158-164.

[11] 王菁婧， 索愛琴， 王新志， 等. 高同型半胱氨酸血癥患者個(gè)體化治療療效分析[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2011， 46（2）： 291-293.

[12] Albert CM， Cook NR， Gaziano JM， et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and totle mortality among women at high risk for cardiovascular disease： a randomized trial[J]. JAMA， 2008， 299（17）： 2027-2036.

[13] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會高血壓學(xué)組， 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組， 中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會. H型高血壓診斷與治療專家共識[J]. 中華高血壓雜志. 2016， 24（2）： 123-127.

[14] Antoniades C， Antonopoulos AS， Tousoulis D， et al. Homocysteine and coronary atherosclerosis： from folate fortification to the recent clinical trials[J]. Eur Heart J， 2009， 30（1）： 6-15

[15] 徐希平. H型高血壓診斷與治療專家共識解讀[J]. 中國循環(huán)雜志， 2016， 11（31）： 49-52.

[16] Atar I， Korkmaz，ME， Demircan S， et al. Beta blocker effects on plasma homocysteine levels in patients with hypertension[J]. Atherosclerosis， 2005， 181（2）： 399-402.

[17] Poduri A， Kaur J， Thakur JS， et al. Effect of ACE inhibitors and beta-blockers on homocysteine levels in essential hypertension [J]. J Hum Hypertens， 2008， 22（4）： 289-294.

[18] Westphal S， Rading A， Luley C， et al. Antihypertensive treatment and homocysteine concentrations[J]. Metabolism， 2003， 52（3）： 261-263.