技術(shù)因素對局部晚期非小細胞肺癌放療劑量的影響*

李文輝 王 麗 柏 晗 夏耀雄 李云芬 趙 毅

局部晚期非小細胞肺癌(local advanced non-small cell lung cancer,LA-NSCLC)放射治療劑量一直是腫瘤放射治療中爭議最多的問題。2011年47屆美國臨床腫瘤學(xué)會(America Society of Cancer Organization,ASCO)年會首次報告局部晚期、不可手術(shù)切除非小細胞肺癌同期放化療標(biāo)準(zhǔn)劑量60Gy與高劑量74Gy比較的放射治療腫瘤學(xué)組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG) 0617試驗結(jié)果，兩組中位總生存期(median overall survival,mOS)、無疾病進展生存期(progression-free survival,PFS)和毒副反應(yīng)基本無差異。2013年，49屆ASCO進一步證明高劑量放療劣效于標(biāo)準(zhǔn)劑量[1]，結(jié)論是放射治療高劑量照射“壽終正寢”。從此，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南對LA-NSCLC病人放化同期治療的放療標(biāo)準(zhǔn)劑量一直沿用60Gy照射[2-3]。

然而，LA-NSCLC放射治療劑量問題并未以此告終，反而對RTOG0617試驗的質(zhì)量控制和結(jié)果產(chǎn)生了越來越多的質(zhì)疑，主要集中在放射治療技術(shù)、放射生物和臨床實踐三個方面，甚至重新開始更多新的個體化劑量試驗，如RTOG1106/ACRIN6697等[4-6]。本文主要集中討論放射治療技術(shù)對照射劑量的影響。

1 LA-NSCLC放射治療“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”的證據(jù)來源存在問題

LA-NSCLC放射治療“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”證據(jù)主要來源于RTOG0617試驗，前任ASCO主席、華盛頓腫瘤研究所Sandra Swain說：“(RTOG0617試驗結(jié)果)經(jīng)過10年的研究，我們最終為肺癌中的高劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量放療爭論畫上了句號。”但是否能夠“畫上句號”，仍然應(yīng)該從試驗本身徹底分析。

1.1 “60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”來源于設(shè)計合理結(jié)果可靠的RTOG0617試驗

RTOG0617臨床試驗是對比60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量和74 Gy高劑量適型放射治療同期聯(lián)合化療加或不加西妥昔單抗治療LA-NSCLC的多中心、隨機Ⅲ期臨床試驗[1,7]。設(shè)計入組對象是不可手術(shù)ⅢA和ⅢB非小細胞肺癌病人，1∶1∶1∶1隨機分標(biāo)準(zhǔn)劑量、高劑量加或不加西妥昔單抗4組，全部病人接受每周一次的紫杉醇加卡鉑同期化療。放化療同期2周后，予每隔3周的紫杉醇加卡鉑鞏固化療2周期。行調(diào)強放射治療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)或3維適型放射治療(three-dimensional conformal radiation therapy,3DCRT)技術(shù)，以放療計劃靶區(qū)體積(planning target volume,PTV)定義照射處方劑量，2Gy/天。試驗主要觀察終點是總生存期(overall survival,OS)。

2013年ASCO年會報道544個合格入組病例，照射60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量組好于74Gy高劑量組，兩組mOS分別是28.7個月和19.5個月，P=0.0007，18個月無疾病進展生存率、總生存率和局部失敗率分別是36.6%比26.3%、66.6%比53.9%和25.1%比34.3%，都存在顯著統(tǒng)計學(xué)差異。遠處轉(zhuǎn)移率雖無統(tǒng)計學(xué)意義，也是標(biāo)準(zhǔn)劑量組更低[1]。

2015年2月Bradley等[7]最終于LancetOncol雜志更詳細報道了結(jié)果和分層分析與毒副反應(yīng)，結(jié)論同上。腫瘤界普遍認為，這是一個設(shè)計非常認真嚴謹?shù)那罢靶远嘀行碾S機Ⅲ期臨床研究，循證醫(yī)學(xué)一級證據(jù)，結(jié)果可靠。所以，美國NCCN指南，甚至整個放療界(特別是歐美)將60Gy定義為標(biāo)準(zhǔn)劑量。

1.2 RTOG0617試驗結(jié)果不能盲目推廣為結(jié)論

然而，根據(jù)放射生物學(xué)原理，腫瘤局部控制率與照射劑量應(yīng)該呈正相關(guān)，RTOG0617試驗主要目的與前提設(shè)置明確，結(jié)果卻恰好相反，似乎在預(yù)料之外。研究者認為可能有三個主要原因：一是較多地采用精度差的3DCRT而非IMRT技術(shù)；二是晚期病人放療照射體積明顯增大，心、肺、食管正常組織受照更多；三是高劑量組照射造成過度治療，心、肺、食管毒副反應(yīng)過大[1]。多變量比例風(fēng)險模型(COX回歸模型)分析，74Gy照射比60Gy照射Ⅲ級食管炎風(fēng)險比是1.52(1.06～ 2.20)，P=0.024，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，心臟照射情況也如此。實際上，Bradley等[7]還報道，雖然RTOG0617試驗高劑量組腫瘤大體靶區(qū)體積(gross target volume,GTV)與標(biāo)準(zhǔn)劑量組間美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)活動狀態(tài)評分、腫瘤學(xué)本身因素、腫瘤大體靶區(qū)體積(gross target volume,GTV)、臨床靶區(qū)體積(clinical target volume,CTV)、PTV、5Gy劑量照射體積(V5)等總體基線比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但比較兩組肺平均劑量(mean of lung dose,MLD)和20Gy劑量照射體積(V20)為18.9Gy比16.5Gy(P<0.000 1)和30.9%比28.7%(P=0.001 2)。高劑量組食管、心臟受照射劑量顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，提示以V5、V20和MLD三個獨立影響因素評估放射治療計劃時，千萬不要以為達到指南要求就行，應(yīng)該追求更低的照射體積或劑量。其他研究也有質(zhì)疑，如放化同期治療中不同的化療方案，如依托泊苷+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、長春瑞濱+卡鉑，選擇不同方案或不同的時間密度效應(yīng)會影響到治療結(jié)果，RTOG 0617試驗中的“紫杉醇+卡鉑”化療方案(2周方案同期，3周方案輔助)不能代表所有臨床上使用的化療方案[8-9]。

臨床醫(yī)師比較多的問題是，為什么RTOG 0617高劑量照射劣效？什么才是最佳劑量？還要不要高劑量照射……很多腫瘤本身因素和技術(shù)因素影響著OS和PFS等預(yù)后變化，即使RTOG0617試驗結(jié)果可靠，結(jié)論也不一定可靠。Tucker等[10]報道，ECOG活動狀態(tài)評分、GTV、MLD也都是LA-NSCLC的OS獨立影響指標(biāo)。RTOG0617試驗得出LA-NSCLC化療同期放射治療“高劑量照射壽終正寢”的結(jié)論可能還需要商榷。腫瘤固有性質(zhì)/微環(huán)境/不均一性等放射生物學(xué)行為、計劃評價方法、分割方式、劑量效應(yīng)、殘留改變等一系列因素都值得深入探討，特別不能排除放射治療實際執(zhí)行中的放射物理照射技術(shù)、條件和個體差異等關(guān)系。

2 放射物理與放療技術(shù)影響著放射治療中的照射劑量

現(xiàn)代精確放射治療兩大物理照射技術(shù)是3DCRT和IMRT，在此基礎(chǔ)上發(fā)展形成圖像引導(dǎo)放射治療(image guide radiation therapy,IGRT)、四維放射治療(4D-radiation therapy,4D-RT)和生物功能影像引導(dǎo)下的放射治療(biology-image guided radiotherapy,BIGRT)等。臨床實踐中應(yīng)用越來越普及，放射治療進入更加精確的時代。

2.1 IGRT、4D-RT和BIGRT等放射治療新技術(shù)可以更加精準(zhǔn)照射腫瘤，保護重要器官

IGRT與4D-RT是在IMRT和3DCRT基礎(chǔ)上，考慮到分次治療間和治療過程中的位移誤差和解剖組織運動誤差，如日常擺位誤差、靶區(qū)形變、呼吸、胃腸蠕動、膀胱充盈等引起放療劑量分布的變化和對治療計劃的影響，治療前、治療中利用影像對腫瘤及正常器官進行實時監(jiān)控，照射野緊緊“追隨”靶區(qū)的更加精確的放射治療。照射包括了靶區(qū)和器官的自由運動、活動范圍，即內(nèi)靶區(qū)(internal target volume,ITV)情況，涉及放射治療過程中的所有步驟：四維計算機斷層攝影(4D-computed tomography,4D-CT)圖像獲取與治療計劃、擺位驗證與修正、計劃實施與修改、治療控制與保證等各方面，將放療過程中器官/靶區(qū)隨時間運動的全部信息整合到放療計劃中，減少靶區(qū)不確定因素，提高放療精確性。還可以用呼吸門控等外界設(shè)備控制患者呼吸或者屏氣技術(shù)在某一呼吸時段照射。

而BIGRT是指在正電子發(fā)射體層攝影(position emission tomography,PET)、單光子發(fā)射體層攝影(single photon emission computed tomography,SPECT)、磁共振波譜(magnetic resonance spectrometry,MRS)等功能性影像指導(dǎo)下確定照射靶區(qū)，即功能和代謝的生物靶區(qū)(biological target volume,BTV)，顯示腫瘤的代謝、生化、生理、分子、基因型及表型特征。最廣泛的是18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)腫瘤代謝顯像和18F-FMISO(18F-Fluoromisonidazol)等硝基咪唑類腫瘤乏氧顯像PET，能夠確定腫瘤分期精確性和提高靶區(qū)勾畫準(zhǔn)確性，優(yōu)化靶區(qū)劑量分布。ACRIN6668/RTOG0235試驗研究表明，PET/CT融合檢查對非小細胞肺癌臨床分期與術(shù)后病理分期的符合率高，明顯減小GTV并避免靶區(qū)遺漏，明顯減小全肺體積受照和MLD,更好地保護周圍正常肺組織[11]。Chao等[12]利用18F-FMISO乏氧顯像PET/CT指導(dǎo)針對乏氧顯像，簡便、準(zhǔn)確地反映腫瘤的乏氧狀態(tài)及放療中動態(tài)變化，確定乏氧靶區(qū)(hypoxic gross target volume，hGTV)，制定調(diào)強放療計劃，乏氧腫瘤區(qū)劑量高達80Gy/35次，大體腫瘤區(qū)同時接受70Gy/35次，臨床靶區(qū)劑量為60Gy，取得較為滿意的臨床療效。

盡管沒有嚴格界定各種先進技術(shù)的使用范圍與適應(yīng)證，普遍認為精度性方面IGRT、4D-RT和BIGRT明顯優(yōu)于IMRT，優(yōu)于3DCRT技術(shù)。世界各國放療機構(gòu)主要根據(jù)病人和腫瘤情況、機構(gòu)自身設(shè)備與技術(shù)條件等酌情使用。而“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”證據(jù)來源于3DCRT或IMRT，技術(shù)局限性突出。顯然，利用IGRT、4D-RT和BIGRT等更精確技術(shù)放射治療LA-NSCLC時，不能受到限制簡單采用“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”。

2.2 靶區(qū)及危及器官勾畫、質(zhì)量控制與照射體積影響放療療效與副作用

現(xiàn)代精確放射治療技術(shù)最大的好處是靶區(qū)的精細化。要求界定腫瘤病變與周圍重要器官和正常組織，依據(jù)三維解剖結(jié)構(gòu)、放射生物學(xué)性質(zhì)等特點，勾畫出照射部位和保護器官。這個過程就是所謂三維適形調(diào)強放療靶區(qū)與危及器官的定義，是放療科醫(yī)生最主要的任務(wù)之一。放療醫(yī)師完成各個治療靶區(qū)(GTV，CTV，PTV)和危及器官(organ at risk,OAR) 勾畫，限定照射劑量及5Gy、10Gy、20Gy、40Gy的照射體積(V5、V10、V20、V40)和平均劑量耐受，交給劑量物理師應(yīng)用放射物理學(xué)、放射生物學(xué)原理，利用電子計算機技術(shù)與系統(tǒng)，根據(jù)腫瘤組織和正常組織的照射劑量要求，設(shè)定主野、子野、照射方式等等目的函數(shù)做出放射治療計劃，與放療醫(yī)生共同評估。

但靶區(qū)的勾畫與技術(shù)實施、質(zhì)量控制很難明確規(guī)范和一致。2011年，美國密西根大學(xué)放射腫瘤醫(yī)院孔鳳鳴教授報道了一項研究，11個歐洲醫(yī)生之間對非小細胞肺瘤的靶區(qū)勾畫有極大不同[13]，見圖1；同時，美國的另外5項研究也顯示醫(yī)生勾畫的非小細胞肺癌靶區(qū)最大與最小體積比(ratio of maximum to smallest volume)為1.35～9.34，差異顯著，見表1?？紤]到RTOG0617試驗在美國和加拿大185個機構(gòu)完成，544例合格病人入組，盡管試驗標(biāo)準(zhǔn)劑量組與高劑量組PTV分別為494.8cm3和509.9cm3，95%處方劑量覆蓋相似[7]，靶區(qū)的勾畫與技術(shù)實施、質(zhì)控等卻很難一致，勢必影響兩組之間的療效與副作用。

圖1 歐洲不同放療醫(yī)生之間的GTV靶區(qū)定義的不同

表1 不同醫(yī)生之間的GTV靶區(qū)定義差別

真實世界中的靶區(qū)勾畫、放療技術(shù)、質(zhì)控等更是五花八門，因此，應(yīng)該實事求是地評價RTOG0617試驗結(jié)果，而不是簡單使用“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”的結(jié)論。除了結(jié)合病人具體情況、分期等因素外，還要十分關(guān)注心、肺、食管等重要危及器官的最小劑量照射。

2.3 放療技術(shù)與質(zhì)量控制的經(jīng)驗是不容忽視的劑量決定因素

近些年，放射治療學(xué)家更加關(guān)注心臟受照射劑量，特別是中央型肺癌，要求不斷優(yōu)化放療計劃，減少食管照射劑量和心臟與靶區(qū)的重疊照射部分，限制心臟受照射的低、中劑量，改善心臟放射損傷。Woodford等[14]研究表明，心臟V5和V30的改善情況與心臟與PTV重疊有顯著關(guān)系，使用IMRT放療技術(shù)對減少心受照體積和毒性優(yōu)于3DCRT。PTV與心臟重疊8%時，IMRT技術(shù)對心臟V5和V30的改善較3DCRT分別提高12%和10%。

2016年美國JNatlCancerInst雜志分析了RTOG0617試驗中1人～3人的低入組病人機構(gòu)和4人～18人的高入組病人機構(gòu)之間的OS、PFS、先進放療技術(shù)、食管心臟劑量和嚴重副反應(yīng)的差異。高入組病人機構(gòu)均優(yōu)于低入組病人機構(gòu)，OS為26.2個月比19.8個月(P=0.002)，PFS為11.4個月比9.7個月(P=0.04)；放療技術(shù)IMRT使用比例為54.0%比39.5%(P=0.002)，食管平均照射劑量為26.1Gy比28.0Gy(P=0.03)，心臟V5為38.2%比54.1%(P=0.006)，V50為3.6%比 7.3%(P<0.001)[15]。說明試驗中各入組中心的放療技術(shù)、質(zhì)控精細化與經(jīng)驗會影響到放射治療OS、PFS等等方面的結(jié)果。

3 正確客觀地理解精確放射治療計劃的評價工具

精確放射治療計劃的評價主要是通過三維模式下觀察等劑量曲線對靶體積(target volume,TV)和正常組織范圍的包繞情況，查看靶體積和OAR的劑量體積直方圖(dose-volume histograms,DVH)。這些憑借劑量分布的手段只能根據(jù)以往對確切的腫瘤劑量以及正常組織劑量體積關(guān)系的臨床經(jīng)驗，模糊地估計正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability,NTCP)和腫瘤控制概率(tumor control probability,TCP)。應(yīng)用這些評價工具時，放射治療醫(yī)師要深入了解其原理、意義與缺陷。

DVH表示對感興趣區(qū)域如靶區(qū)或OAR內(nèi)的多少體積受到多高劑量照射，可以直接評估高劑量區(qū)與靶區(qū)的適合度。要結(jié)合計劃的等劑量曲線分布綜合評估，考慮并聯(lián)器官或串型器官的耐受劑量特性，不能只關(guān)注靶區(qū)高劑量的適形程度，還要注意低劑量覆蓋范圍與OAR受照劑量及體積大小。預(yù)測正常組織并發(fā)癥概率、放射損傷的Lyman-Kutchur-Burman(LKB)模型，以積分方式考察OAR群體和體積，即V5、V10、V20……Vx等有限區(qū)域的總體積，不能很好反映整體器官的照射情況，計算出來不同的Vx會得出矛盾的評價結(jié)果。如以肺V5為指標(biāo)比較，放療計劃方案1優(yōu)于方案2，而以肺V20為指標(biāo)比較，放療計劃方案2優(yōu)于方案1，放射治療醫(yī)師和物理師常常不知所措，提示目前共識的LKB模型與DVH評價工具也可能不一定能夠準(zhǔn)確預(yù)測放療效果與OAR損傷。為此，筆者團隊嘗試借助DVH微分形式創(chuàng)建新工具基于線性-二次方程的定量模型，即Linear-Quadratic-Based Model (LQB)模型，補充LKB模型的不足。以45例放療病人分別采用LQB模型和LKB模型設(shè)計優(yōu)選90個計劃(2個計劃/人)，兩種模型優(yōu)選計劃的結(jié)果幾乎一致(43/45=95.6%)[16-17]。DVH圖V5、V10、V20、V30、V40、V50、MLD為獨立評價指標(biāo)優(yōu)選計劃，LKB模型各指標(biāo)不一致時，應(yīng)用LQB模型進行彌補。

所以，放射治療醫(yī)師不能簡單以“指南”要求評價放療計劃優(yōu)劣，認為計劃照射劑量基本覆蓋靶區(qū)95%或97%體積，肺V5、V10、V20、V30和MLD，心臟V30、V40和平均照射劑量等達到“指南”要求就同意計劃，而不重視、不深究放射生物學(xué)損益原理，不反復(fù)取舍，精益求精。

4 結(jié)語

LA-NSCLC放化同期治療中放療“60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量”主要依據(jù)是RTOG0617前瞻、隨機、多中心臨床試驗。該試驗設(shè)計嚴謹科學(xué)，結(jié)果可靠，結(jié)論對LA-NSCLC放化同期劑量確定有較大指導(dǎo)意義，但造成74Gy高劑量照射組OS、PFS等劣效于60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量組結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)差異受制因素太多。筆者[18]曾從放射生物學(xué)角度對LA-NSCLC的放射治療劑量做了深入客觀、辯證探討。其他主要涉及放射治療劑量的還有腫瘤學(xué)和放射技術(shù)兩大因素，前者包括分期、體質(zhì)營養(yǎng)狀況、ECOG評分、化療方案選擇與時機[8-9,19]、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)陽性高表達和靶向治療[7,18-20]等都影響到OS、PFS。

放射治療方面包括放療技術(shù)、精細化靶區(qū)及OAR勾畫、質(zhì)控、評價方法、影像技術(shù)以及毒性與正常組織和全身耐受等等，都會影響到LA-NSCLC放射治療劑量療效和預(yù)后，應(yīng)該追求越精細越好。隨著IGRT、4D-RT和BIMRT逐漸普及，技術(shù)優(yōu)于IMRT和3DCRT，RTOG0617試驗得出的60Gy標(biāo)準(zhǔn)劑量結(jié)果就不能適用。每一個團隊的設(shè)備先進性、人員素質(zhì)、系統(tǒng)誤差、擺位誤差和劑量誤差等等質(zhì)量保證與控制水平差異很大，也將影響放療結(jié)果。對于放射治療毒性與耐受性、原則、公式等問題，應(yīng)該更加注重原則而不是公式，V5、V10、V20、V30、MLD、MHD等要求越小越好，不能單純追求達到“指南”規(guī)定就通過計劃，在可能的情況下應(yīng)該更精細。

最后提醒，放射治療科醫(yī)生不能只關(guān)注局部評價，要兼顧全身總劑量和全身耐受性問題。好的放療科醫(yī)生，一定是要追求非常精細、兼顧各個器官與要素平衡的計劃。