器官移植術(shù)后糖尿病的危險(xiǎn)因素研究近況*

王月園，王 敏，杜 瑤，朱懷軍，葛衛(wèi)紅**

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210008；2 沈陽藥科大學(xué) 生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，沈陽 110016

移植術(shù)后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）是器官移植后新診斷的糖尿病(包括以前存在，但未被檢測到的糖尿病)，是實(shí)體器官移植術(shù)后常見的并發(fā)癥[1]。研究證明，移植術(shù)后發(fā)生的心血管事件、感染等并發(fā)癥以及總死亡率與PTDM 相關(guān)。肝移植后一年P(guān)TDM 發(fā)生率為10.8%～33%[2]。不同國家、不同研究報(bào)道的PTDM 發(fā)生率存在較大差異，主要由于各研究的對象、采取的診斷標(biāo)準(zhǔn)、觀察時(shí)間、術(shù)后免疫抑制劑應(yīng)用方案等不同所導(dǎo)致的。本文旨在綜述與PTDM 發(fā)生發(fā)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素，為PTDM 高危人群的篩查以及早期預(yù)防和治療提供參考證據(jù)。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2016年《中國器官移植術(shù)后糖尿病診療指南》，PTDM 應(yīng)在移植器官受者病情穩(wěn)定，即服用維持劑量的免疫抑制劑、移植物功能穩(wěn)定且不存在感染等并發(fā)癥時(shí)作出的診斷。PTDM 的診斷主要基于空腹血糖（FPG）、隨機(jī)血糖（RPG）、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、餐后2 h 血糖（2HPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）的檢測值。見表1。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 受者相關(guān)因素

2.1.1 基礎(chǔ)狀態(tài) 大量研究表明，移植受者的年齡（≥50歲）、體質(zhì)指數(shù)（BMI≥25）[3]、性別（男性）、移植術(shù)前空腹血糖受損（IFG）、糖尿病家族史、種族（黑人）[2]、血膽堿酯酶低（＜185 IU·L-1）[4]等，均是PTDM 相關(guān)的危險(xiǎn)因素。其中移植術(shù)前IFG、低膽堿酯酶是早期進(jìn)行干預(yù)的危險(xiǎn)因素，其他因素雖然是不可干預(yù)因素，但可用于PTDM 高危人群的早期識別和篩查。

2.1.2 伴隨疾病 近年來，眾多研究者關(guān)注受者自身病毒感染情況與PTDM 的相關(guān)性，其中丙型肝炎病毒（HCV）與巨細(xì)胞病毒（CMV）是兩種常見的與PTDM 相關(guān)的病毒。在一項(xiàng)納入18 741 例移植受者的國家數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果中表明，與非HCV 感染受者相比，移植術(shù)后1～2年，HCV 感染組PTDM 的發(fā)生率更高[5]。研究發(fā)現(xiàn)，對HCV 感染受者進(jìn)行抗病毒治療，且隨訪期間達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），即移植受者在抗HCV 治療完成大于12 周后，用靈敏檢測試劑檢測不到HCV RNA，PTDM 的發(fā)病率可以顯著降低[6]。

表1 美國糖尿病協(xié)會（ADA）2014年提出的《糖尿病和糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)》

有研究[7]運(yùn)用3 種模型對移植術(shù)后的受者進(jìn)行多變量分析，結(jié)果均顯示CMV 感染是發(fā)生PTDM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在同一免疫抑制治療方案下[8]，與CMV 陰性組相比，CMV 陽性組PTDM 的發(fā)生危險(xiǎn)更高，而移植器官受者經(jīng)過抗病毒治療后，其葡萄糖耐受可達(dá)到正常水平。根據(jù)CMV 病毒學(xué)檢查、調(diào)整免疫抑制方案，或許可在一定程度上降低移植術(shù)后受者發(fā)生PTDM 的危險(xiǎn)[9]。

此外，乙型肝炎病毒（HBV）感染以及肝細(xì)胞癌[3]等也是促進(jìn)PTDM 發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素。

2.2 基因型

眾所周知，2 型糖尿?。═2DM）的發(fā)病與基因位點(diǎn)突變相關(guān)，一些移植術(shù)后常用的藥物也會誘發(fā)糖尿病，因此，越來越多的研究去探索與DM、代謝酶等相關(guān)的基因突變是否也與PTDM 存在相關(guān)性，部分研究結(jié)果見表2。

表2 基因型與PTDM 的相關(guān)性

由表2 可見，與代謝酶相關(guān)的基因突變（如CYP24A1、CYP3A4、CYP4F2）與PTDM 發(fā)生存在相關(guān)性。基因發(fā)生突變的移植體受者、術(shù)后長期應(yīng)用一些致高血糖且主要經(jīng)上述酶代謝的藥物（如常用的免疫抑制藥物他克莫司），藥物的藥效學(xué)和藥動學(xué)均異于非突變受者，進(jìn)而影響PTDM 的發(fā)生發(fā)展。另外，近年來研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素（ADIPOQ）和瘦素（LEP）、趨化因子（CCL2）、葡萄糖激酶（GCK）、Toll 樣受體（TLR）等基因突變也可增加PTDM 的發(fā)生率。對于某些基因位點(diǎn)，如TCF7L2（rs7903146）、SLC30A8（rs237025）等的研究，其結(jié)果尚存在爭議，可能與其研究的移植類型、納入樣本量等有關(guān)，與PTDM 的相關(guān)性還需進(jìn)一步探索才能明確其臨床應(yīng)用價(jià)值。

2.3 藥物因素

2.3.1 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）他克莫司（TAC）和環(huán)孢素A（CSA）是臨床常用的CNI 類免疫抑制劑，廣泛抑制鈣調(diào)磷酸酶，以達(dá)到免疫抑制的效果。研究表明，移植術(shù)后較高的平均TAC 谷濃度可增加移植體受者發(fā)生PTDM 的危險(xiǎn)[26]，移植術(shù)后3 個(gè)月TAC 谷濃度＞8 ng·mL-1可使PTDM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至少增加2 倍[4]。在小鼠體內(nèi)，TAC 和CSA 均可通過抑制鈣調(diào)磷酸酶-NFAT 通路，誘導(dǎo)可逆的β 細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而降低胰島素含量，并影響胰島素分泌[27]，除此之外，TAC 還可通過誘導(dǎo)SGLT-1 表達(dá)的上調(diào)，增強(qiáng)空腸的葡萄糖吸收[28]。Lombardi A 等[29]在細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)研究提示，治療劑量的TAC 可導(dǎo)致β 細(xì)胞的線粒體Ca2+攝取減少，伴隨著線粒體改變和ATP 產(chǎn)生減少，最終導(dǎo)致葡萄糖的刺激胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）受 損。近年來也有學(xué)者[30]稱，TAC 誘導(dǎo)的DM 是一種自噬體負(fù)擔(dān)過重、自噬清除功能受損的狀態(tài)，GLP-1 激動劑通過激活自噬體清除功能，減輕自噬體的負(fù)擔(dān)，從而減少TAC 誘導(dǎo)的胰島損傷。

2.3.2 mTOR 抑制劑 西羅莫司和依維莫司均是mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）抑制劑，依維莫司是西羅莫司的衍生物。一項(xiàng)研究對比了CNI 類與mTOR 抑制劑對于PTDM 的影響，把納入的92 例肝移植術(shù)受者分為免疫抑制治療方案、僅含CNI 類的A 組與含有mTOR 抑制劑的B 組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，B 組PTDM 發(fā)生率高于A 組，且B 組血清膽固醇、甘油三酯水平更高[31]。有研究報(bào)道，西羅莫司可導(dǎo)致葡萄糖不耐受，增加肝臟和骨骼肌中脂質(zhì)的儲存，損害脂肪細(xì)胞在胰島素刺激后的葡萄糖攝取[32]，還可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲存耗竭而導(dǎo)致胰島素釋放減少[33]，進(jìn)而促進(jìn)胰島素抵抗。

2.3.3 其他藥物 除前面描述的與PTDM 發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的藥物外，糖皮質(zhì)激素、他汀類等也被研究報(bào)道為PTDM 的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)大型回顧性分析結(jié)果表明，類固醇激素與PTDM 存在相關(guān)性[3]。降低糖皮質(zhì)激素的初始用量可以降低PTDM 的發(fā)生率，但影響有限[34]。Cho Y 等[35]根據(jù)2003年國 際共識“指南”定義，移植術(shù)后大于6 個(gè)月發(fā)生的PTDM，在排除具有糖尿病史的移植體受者后，對比分析了應(yīng)用他汀類藥物組與非他汀類藥物組，結(jié)果顯示，他汀類組PTDM 發(fā)生率（31.7%）顯著高于對照組（17.6%，P=0.03）。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類可劑量依賴性地增加血漿胰島素水平，降低胰島素敏感性，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[36]。

2.4 其他相關(guān)因素

除移植受者的基礎(chǔ)狀態(tài)、伴隨疾病、應(yīng)用藥物、基因突變外，還涉及移植供體的年齡（≥60 歲）[2]、肝脂肪變性、糖尿病狀態(tài)、尸體肝移植以及圍術(shù)期的急性排斥反應(yīng)、肝冷缺血時(shí)間（>9 小時(shí)）、ICU 停留時(shí)間（>15 天）、無誘導(dǎo)療法等[2]也影響到PTDM 的發(fā)生與發(fā)展。

3 小 結(jié)

本文對移植受者的基礎(chǔ)狀態(tài)、伴隨疾病、基因型及其應(yīng)用藥物、供者以及移植過程等方面進(jìn)行綜述，總結(jié)了與PTDM 相關(guān)的危險(xiǎn)因素，以期有助于臨床識別PTDM 的高危人群，為其有效管理提供參考依據(jù)。