抗菌藥物引發(fā)出血相關(guān)不良反應的文獻分析

譚喜瑩，徐 善，姚 毅，李蓮靜

1 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 藥學部，南京 210029；2 泰州市中醫(yī)院 藥學部，泰州 214504；3 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 心內(nèi)科，南京 210029

抗菌藥物的臨床使用不僅需要關(guān)注耐藥性的問題，也不應忽視其系列不良反應。尤其是血液系統(tǒng)不良反應，常易被忽視而引起損害?？咕幬镆鸬难合到y(tǒng)不良反應主要有血小板減少或增多、凝血功能異常等，其中又以血小板減少和凝血功能異常最為常見，可引起患者出血風險增大，影響其治療效果。為此本文收集2005年1月～2017年12月中國知網(wǎng)上有關(guān)抗菌藥物引起血小板減少、出血及凝血功能異常的文獻，對抗菌藥物引起藥源性血小板減少及出血不良反應的病例報告進行匯總分析，旨在為抗菌藥物臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“抗菌藥物”、“血小板減少”、“出血”、“凝血功能異常”為檢索詞，再以具體抗菌藥物名稱為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)2005年1月～2017年12月間收錄的國內(nèi)期刊發(fā)表的病例報道，按文獻篩選標準篩得文獻270 篇，共涉及患者297 例。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：病例有明確的臨床相關(guān)診斷；抗菌藥物使用原因、治療經(jīng)過完整；不良反應發(fā)生時間明確；臨床表現(xiàn)清楚；無重要信息缺失。

排除標準：記錄不完整、信息缺失的病例；只是一段時間內(nèi)不良反應分析；重復報道；綜述性文章。

1.3 方法

閱讀文獻，記錄患者的性別、年齡、所用藥物、用藥時間、臨床癥狀和血液系統(tǒng)相關(guān)實驗室指標，使用Excel 統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 引起出血相關(guān)血液系統(tǒng)異常的抗菌藥物分類

根據(jù)實驗室指標及臨床表現(xiàn)，抗菌藥物引起出血相關(guān)血液系統(tǒng)異?？梢苑譃檠“鍦p少和凝血功能異常兩大類，臨床表現(xiàn)以出血為主，包括便血、皮下瘀斑、黏膜出血等。其中，引起血小板減少168 例，聯(lián)合用藥3 例，共涉及藥物32 種。引起病例最多的3 種藥物為利奈唑胺（47 例，27.33%）、利福平（37 例，21.51%）、頭孢哌酮/舒巴坦（17 例，9.88%），見表1、表2。

表2 引起血小板減少涉及抗菌藥物的分布

引起凝血功能異常129 例，聯(lián)合用藥2 例，共涉及藥物33 種。其中，頭孢菌素類引起的病例最多，共52 例；排在前三位的分別是克林霉素（40 例，30.53%）、頭孢哌酮/舒巴坦（20 例，15.27%）、頭孢拉定（7 例，5.34%）。見表3、表4。

2.2 抗菌藥物引起出血相關(guān)血液系統(tǒng)異常的患者年齡與性別分布

在血小板減少的168 例患者中，男性100 例（59.17%），女性69 例（40.83%），年齡最小者3 個月，最大者102 歲。患者的年齡與性別分布見表5。

在129 例出血和凝血功能異常的患者中，男性70 例（54.26%），女性59 例（45.74%），年齡最大者93 歲，最小者6 個月。分布見表5。

表3 引起出血和凝血功能異常的抗菌藥物種類

表4 引起出血和凝血功能異常的抗菌藥物品種分布

2.3 引起血小板計數(shù)降低的藥物種類及例數(shù)

引起血小板計數(shù)≤10×109/L 的患者40 例（23.67%）。以利福平最多（21 例，12.43%）；其次是利福噴?。? 例，1.78%）和利奈唑胺（3 例，1.78%）。見表6。

3 討論

3.1 抗菌藥物出血原因

抗菌藥物引起出血的不良反應有很多原因，目前公認的有4 個可能原因：（1）骨髓抑制；（2）免疫性血小板減少；（3）影響維生素K 的合成；（4）影響谷氨酸γ-羧基化反應。在進行病例分析時，同樣按照上述4 個原因進行分類分析，將其中骨髓抑制與免疫性血小板減少的臨床表現(xiàn)都以血小板減少為主要指標，合并為一類，和其主要藥物氯霉素已不使用相關(guān)。影響維生素K 腸道合成與影響谷氨酸γ-羧基化反應均與維生素K 依賴的凝血因子水平降低相關(guān)，合并為一類，因此，共分兩大類統(tǒng)計。在297 例患者中引起血小板減少的有168 例，涉及藥物32 種。引起出血和凝血功能異常有129 例，共涉及藥物33 種。

表5 血小板減少以及出血和凝血功能異?；颊叩哪挲g與性別分布

表6 引起血小板計數(shù)≤10×109/L 的藥物種類及例數(shù)

3.2 引起血小板減少的抗菌藥物

在所調(diào)查引起血小板減少的文獻中，頭孢菌素和喹諾酮類涉及的種類最多，均為7 種。在單個藥物中，利奈唑胺所占比例最大，共47 例，占比27.81%。在利奈唑胺引起的47 例血小板減少中，絕大部分（42 例）都是單純的血小板減少，不伴隨其他癥狀。利奈唑胺是噁唑烷酮類化學合成的抗菌藥物。它對于葡萄球菌屬、肺炎鏈球菌屬、腸球菌屬等均有較高的抗菌活性；還對一些耐萬古霉素的細菌如耐萬古霉素金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌等也有較好的抗菌作用。又因為利奈唑胺腎毒性較小，所以很多腎功能不全合并MRSA 感染的患者首選利奈唑胺[1]。輝瑞公司的利奈唑胺說明書中也寫明：血液學實驗室檢查等異常反應為多見（≥1/100至＜1/10），引起白細胞減少的不良反應為少見（≥1/1000 至＜1/100）。利奈唑胺誘發(fā)血小板減少的機制可能由于其進入血液后與血漿蛋白結(jié)合形成抗原，誘發(fā)機體產(chǎn)生特異性抗血小板抗體，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復合物并特異性吸附在血小板上，從而引起血小板結(jié)構(gòu)和功能的破壞[2]。在文獻收集的過程中，發(fā)現(xiàn)很多病人在腎功能不全的情況下使用利奈唑胺后發(fā)生了血小板減少。有研究表明，腎功能不全的患者在使用利奈唑胺后更易發(fā)生血小板減少[3]。除腎功能不全以外，用藥前血小板計數(shù)、白蛋白濃度以及是否合并其他抗菌藥物是利奈唑胺誘發(fā)血小板減少的危險因素[4]。

利福平是引起血小板減少在抗菌藥物中排名第二者，共37 例，占比21.89%，同時在嚴重血小板減少的病例里，利福平占比也較大，共21 例。利福平為抗結(jié)核藥，人們比較關(guān)注其胃腸道反應、肝腎損害、過敏反應等，血液系統(tǒng)不良反應較為少見，故易忽視，需引起醫(yī)患關(guān)注。近年來有報道利福平引發(fā)廣泛性出血、血小板減少性紫癜等[5]不良反應。該藥說明書中也記錄了利福平可能引起白細胞和血小板減少，并導致齒齦出血、傷口愈合延遲等不良反應。因此，在使用利福平時，要注意觀察患者是否有出血的臨床表現(xiàn)，并定期監(jiān)測血小板計數(shù)，以防止出血癥狀被其他嚴重的不良反應所掩蓋。

3.3 引發(fā)出血和凝血功能異常的抗菌藥物

頭孢菌素類引起的出血和凝血功能異常有10種，總計52 例，通常表現(xiàn)為消化道出血，藥物如頭孢哌酮、拉氧頭孢等。主要原因有二：一是廣譜抗菌藥物可影響腸道內(nèi)維生素K 的合成；二是有些抗菌藥物分子結(jié)構(gòu)中所含有的N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團可干擾維生素K 參與的γ-羧化反應，導致一些依賴維生素K 的凝血因子如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，從而導致出血[6]。頭孢哌酮/舒巴坦有20 例，占15.50%，相比于其他頭孢菌素類藥物引起的出血概率更高。在該藥說明書中，記載其血液和淋巴系統(tǒng)異常以血小板減少為常見（≥1/10），具體作用機制有幾方面[7]：（1）頭孢哌酮在膽汁中的濃度較高，腸道正常菌群受到抑制，使得其紊亂，影響維生素K的合成；（2）在分子結(jié)構(gòu)中其含有的N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團在體內(nèi)代謝會消耗維生素K；（3）頭孢哌酮誘發(fā)免疫性血小板減少癥。故使用頭孢哌酮的患者要注意監(jiān)測血小板數(shù)量和凝血時間。在調(diào)查藥物中，比例最大的為克林霉素，有40 例，占比31.01%?？肆置顾卦斐裳合到y(tǒng)不良反應主要表現(xiàn)為血尿。海南雙成藥業(yè)的注射用鹽酸克林霉素說明書記錄了極少數(shù)病人出現(xiàn)血尿，與其給藥量大、注射快有關(guān)。另有文獻表明，可能是因其在腎組織中的濃度高于血液中的濃度，對腎造成損傷，導致血尿[8]。

3.4 抗菌藥物引發(fā)血小板減少、出血的主要癥狀

在血小板減少的病例中，主要臨床癥狀輕度的有皮膚瘀斑、瘀點、皮下血腫等，中度有牙齦出血、鼻出血等，嚴重的會合并血尿、黑便等。但是在收集的病例中，有很大一部分病例沒有出現(xiàn)臨床癥狀，共91 例，占比53.85%。其中有18 例血小板數(shù)目≤20×109/L，藥物有頭孢他啶、利福平、頭孢哌酮/舒巴坦等。不同的人的生理狀況和身體素質(zhì)不同，對于出血的耐受不同，出現(xiàn)癥狀的時間也不同，所以在使用這些容易造成血小板減少、出血、凝血功能異常的抗菌藥物時，要關(guān)注病人狀況，監(jiān)測血小板計數(shù)，尤其對于有相關(guān)病史的患者，更要慎重。從統(tǒng)計病例的年齡分布來看，高齡也是血小板減少、出血和凝血功能異常的危險因素之一，值得重視。

綜上所述，抗菌藥物引起出血相關(guān)的不良反應并不少見，使用上述引起血小板減少病例較多的抗菌藥物如利奈唑胺，頭孢類中的頭孢哌酮、喹諾酮類藥物等，應仔細詢問病史，注意定期監(jiān)測血常規(guī)。長期使用廣譜抗菌藥物以及化學結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫四氮唑側(cè)鏈基團的藥物、影響維生素K 合成的藥物，均需監(jiān)測患者凝血功能，注意監(jiān)測出血、凝血指標?；颊吲R床癥狀如有皮膚瘀斑、黑便等，一經(jīng)確診，及時停藥，大部分在停藥后會逐漸好轉(zhuǎn)。合并血尿、黑便等嚴重癥狀的患者可以采取相應的治療手段，如輸注血小板對抗，嚴重的血小板減少癥，輸注維生素K 對抗出血等。