慢性乙型肝炎抗病毒治療HBeAg轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素分析

施梅姐 蕭煥明 謝玉寶 黎 勝 池曉玲

廣東省中醫(yī)院肝病科 (廣東 廣州， 510120)

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約3.5億人為乙型肝炎病毒(HBV)感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌[1～3]。因此，慢性乙型肝炎(CHB)的防治已成為當(dāng)前研究重中之重，而抗病毒是治療CHB的關(guān)鍵。對HBeAg陽性患者，早期獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換能降低后期進(jìn)展為肝硬化、肝細(xì)胞肝癌的風(fēng)險[4]。但許多HBV DNA轉(zhuǎn)陰的患者很難發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，因此，在HBV DNA轉(zhuǎn)陰后選擇哪些指標(biāo)預(yù)測HBeAg血清學(xué)的轉(zhuǎn)換成為當(dāng)前研究的熱點。因此，本研究對100例經(jīng)抗病毒治療的HBeAg陽性CHB患者進(jìn)行隨訪研究，對CHB抗病毒治療144周發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素進(jìn)行分析，以期指導(dǎo)臨床提高抗病毒療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 廣東省中醫(yī)院肝病科2010年8 月至2012 年11 月就診的CHB初治患者100例。西醫(yī)診斷符合2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會聯(lián)合制訂的《CHB防治指南》中HBeAg陽性CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。所有入組患者需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：HBsAg陽性至少6個月以上，HBeAg陽性，HBV DNA >105IU /ml；ALT≥2ULN或ALT<2ULN且G≥2或S≥2。所有病例均排除其他肝炎病毒、HIV、巨細(xì)胞病毒感染等重疊感染以及自身免疫性肝炎、酒精性肝病等疾病，且在入組前6 個月內(nèi)未使用任何抗病毒和免疫抑制治療。入選的100例患者均在全面了解抗病毒治療方案的基礎(chǔ)上簽署知情同意書。其中50例患者應(yīng)用恩替卡韋( 0.5mg/d)(簡稱ETV組) ，50 例患者應(yīng)用替比夫定( 600 mg /d)(簡稱LDT組)。治療前基線及治療后12、24、48、96、144周分別檢測ALT、乙肝兩對半及HBV DNA定量。

1.2 實驗室檢查 血清ALT水平檢測：采用全自動生化分析儀(羅氏 cobas 6000)ALT>50 U/L 為異常。血清學(xué)指標(biāo)檢測: 血清HBsAg，HBsAb，HBeAg，HBeAb，HBcAb的定量檢測均采用全自動電化學(xué)發(fā)光儀(羅氏cobas e 601)進(jìn)行。HBV DNA 載量檢測:采用ABI7300熒光定量PCR儀，檢測下限為500 IU/ml。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線特征 見表1。

表1 兩組患者基線特征比較

2.2 抗病毒治療144周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的單、多因素分析 見表2、3。單因素分析發(fā)現(xiàn)抗病毒治療144周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者與HBeAg未轉(zhuǎn)換患者在年齡、基線HBV DNA、12周HBeAg、24周HBeAg及其下降值存在顯著性差異(P<0.05)，而在性別、HBsAg、HBV DNA水平及其下降值等方面無顯著差異。其中年齡越小、基線HBV DNA水越低、12、24周HBeA水平越低及其下降值越大的患者在144周越容易發(fā)生HBeA的轉(zhuǎn)換。進(jìn)一步應(yīng)用Logsitic回歸進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡與24周HBeAg水平是預(yù)測144周患者HBeAg轉(zhuǎn)換的獨立相關(guān)因素。

2.3 抗病毒治療144周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測效率 如圖1，由年齡、24周HBeAg值構(gòu)成的Logsitic回歸方程得出的預(yù)測概率值繪制ROC曲線，其預(yù)測144周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的曲線下面積為0.832(P<0.001)，敏感度為67%，特異度為89%。

圖1 logistic回歸模型預(yù)測144周患者HBeAg轉(zhuǎn)換的ROC曲線圖

表2 在144周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與否患者中的單因素分析

表3 144周時患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換多因素分析

3 討論

眾所周知，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是HBeAg陽性CHB患者的重要治療目標(biāo)。然而核苷酸類似物抗病毒治療的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率偏低，早期應(yīng)用某些指標(biāo)預(yù)測治療后HBeAg轉(zhuǎn)換以便在治療過程中及時調(diào)整治療方案以達(dá)到最佳療效成為近年來的研究重點。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)12、24周HBeAg水平越低及其下降值越大的患者在144周越容易發(fā)生HBeA的轉(zhuǎn)換，多因素分析發(fā)現(xiàn)24周HBeAg水平是預(yù)測144周HBeAg轉(zhuǎn)換的獨立相關(guān)因素。由此可見，HBeAg對HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有一定的預(yù)測作用。這與國內(nèi)外有關(guān)HBeAg的預(yù)測作用的研究是一致的。國內(nèi)黃晶等[5]對替比夫定和恩替卡韋治療的HBeAg 陽性的CHB患者進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)24 周時HBeAg 下降>2 log10( PEIU/ml)可作為兩組患者52 周HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素。Kwon等[6]應(yīng)用恩替卡韋治療HBeAg 陽性的CHB患者48周發(fā)現(xiàn)12周HBeAg 水平下降>1.0 log(10)可預(yù)測48周的病毒學(xué)應(yīng)答。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)年齡是預(yù)測HBeAg轉(zhuǎn)換的獨立相關(guān)因素之一，越年輕的HBeAg陽性患者越容易發(fā)生HBeAg的轉(zhuǎn)換，本研究中144周HBeAg轉(zhuǎn)換患者的平均年齡為(29.2±6.8)歲，明顯小于未轉(zhuǎn)換患者的平均年齡(35.2±7.9)歲。這與付嘉鑫等[7]研究結(jié)果相符，該研究發(fā)現(xiàn)年齡≥40歲患者的HBeAg轉(zhuǎn)換率明顯低于<40歲的患者。這可能與年輕患者的免疫狀態(tài)相對活躍相關(guān)，有待下一步深入研究。進(jìn)一步ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合年齡與24周HBeAg水平可較好地預(yù)測144周HBeAg轉(zhuǎn)換，其曲線下面積為0.832，提示臨床醫(yī)生在核苷酸類似物抗病毒過程中應(yīng)格外注意患者的年齡及24周HBeAg水平，必要時調(diào)整抗病毒方案。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)HBV DNA水平與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換存在一定的相關(guān)性，基線HBV DNA越低的患者越可能發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換，但不是獨立的預(yù)測因素，臨床上表現(xiàn)為早期達(dá)到HBV DNA 陰轉(zhuǎn)后仍有相當(dāng)部分患者不能獲得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換。同時，本研究結(jié)果還提示患者的基線HBsAg水平及動態(tài)變化并不能預(yù)測144周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。這與國內(nèi)外有關(guān)HBsAg在核苷酸類似物抗病毒過程中的預(yù)測作用的結(jié)論基本相一致。如Chen等[8]的研究應(yīng)用恩替卡韋治療4年發(fā)現(xiàn)HBsAg定量并不能預(yù)測4年后的HBeAg轉(zhuǎn)換或者病毒學(xué)應(yīng)答。而既往研究表明HBsAg的動態(tài)變化可預(yù)測干擾素治療結(jié)束后的HBeAg轉(zhuǎn)換率。這可能與抗病毒藥物的作用機(jī)制不同相關(guān)。干擾素具有抑制病毒復(fù)制與誘導(dǎo)免疫清除的雙重作用，因此在病毒抑制的同時可誘導(dǎo)機(jī)體免疫清除，而在免疫清除過程中出現(xiàn)HBsAg的下降。而核苷類似物的作用靶點是HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)[9]，是逆轉(zhuǎn)錄酶的競爭抑制劑。核苷類似物與逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合以后，造成DNA的合成提前終止，對HBV基因組復(fù)制發(fā)揮抑制作用。因此，核苷類似物治療CHB患者，可以干擾病毒復(fù)制，但對HBsAg并無直接作用，因此HBsAg在抗病毒過程中無明顯下降，故難以預(yù)測HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

綜上所述，本研究對HBeAg 陽性CHB患者的抗病毒治療144周HBeAg 血清轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡與24周HBeAg水平是預(yù)測抗病毒治療144周HBeAg轉(zhuǎn)換的獨立因素，越年輕的CHB患者，24周的HBeAg水平越低，則越容易發(fā)生HBeAg轉(zhuǎn)換。在抗病毒早期可根據(jù)HBeAg的下降幅度及時調(diào)整抗病毒治療方案以達(dá)到最佳療效，但HBsAg定量并不能作為早期預(yù)測HBeAg轉(zhuǎn)換的有效指標(biāo)，由于本研究的樣本量有限，對于HBsAg的預(yù)測作用仍有待進(jìn)一步研究。