基于數(shù)據(jù)挖掘王昌俊教授辨治原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律研究*

陳小凱 余榕鍵,2 詹陸川 譚 為,2 林舉擇,2 王昌俊,2△

1.廣東省人民醫(yī)院/廣東省醫(yī)學科學院(廣東 廣州， 510080) 2.廣東省老年醫(yī)學研究所中醫(yī)科

王昌俊(1966—)，廣東省人民醫(yī)院中醫(yī)科主任，博士生導師，國家中醫(yī)重點?？?老年病科)學科帶頭人，全國第六批老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師，廣東省名中醫(yī)。從事中醫(yī)臨床工作30余年，尤其在中醫(yī)藥防治惡性腫瘤方面具有豐富的臨床經(jīng)驗并形成獨特的?？铺厣Ｍ醪〗淌诒嬷胃伟﹫猿帧皟牲c論”，反對“一點論”，強調(diào)扶正祛邪不可偏廢，攻補兼施合理運用，既注意患者的整體情況，又注意“肝癌”這一局部情況，正確的運用扶正與祛邪的辨證關(guān)系，切實提高了腫瘤治療的臨床有效性。

原發(fā)性肝癌(簡稱肝癌)是指發(fā)生于肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的惡腫瘤[1]，每年新發(fā)和死亡患者均占全球總數(shù)的54%左右[2]，現(xiàn)代醫(yī)學對于肝癌的治療主要包括手術(shù)、介入、射頻、放療、化療等。由于起病隱匿，發(fā)展快、惡性程度極高等特點，大部分肝癌發(fā)現(xiàn)時已屬于中、晚期，失去了手術(shù)機會[3]。中醫(yī)學雖無“肝癌”這一病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，主要屬祖國醫(yī)學的“瘕”、“積聚”、“肝積”、“鼓脹”、“黃疸”等范疇。而中醫(yī)藥是我國治療原發(fā)性肝癌的特色和優(yōu)勢所在，其對肝癌術(shù)后病人的長期調(diào)理、對減輕放化療后毒性反應(yīng)、改善病人癥狀、提高機體免疫功能，改善患者生存質(zhì)量，延長總生存期有著重要意義[4～6]。

王昌俊教授長期潛心于腫瘤研究，尤其對于原發(fā)性肝癌的臨床診治，在總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，形成了頗具特色的一整套見解，切實提高了原發(fā)性肝癌治療的臨床療效。本研究通過收集和整理名中醫(yī)王昌俊教授中醫(yī)藥辨治原發(fā)性肝癌的門診處方，并采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對其進行深入研究，尋找其中藥治療原發(fā)性肝癌的用藥規(guī)律，為抗肝癌新藥開發(fā)提供幫助，為中醫(yī)臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過廣東省人民醫(yī)院門診處方系統(tǒng)平臺，收集王昌俊教授于2016年1月至2016年12月診治為原發(fā)性肝癌的門診處方。

1.2 處方納入標準 (1)符合原發(fā)性肝癌西醫(yī)診斷標準及中醫(yī)診斷標準患者，年齡、性別、腫瘤分期不限。(2)病例資料、處方信息記錄清晰、完整，處方用藥明確用于治療肝癌，連續(xù)就診達 2 次及以上的患者。(3)排除合并有心肺腎等其他嚴重疾病者、未規(guī)律就診患者。

1.3 研究方法

1.3.1 中藥功效及分類 參考《中藥學》[7]為標準予以統(tǒng)一，若某味藥不在《中藥學》內(nèi)收錄，則依據(jù)《臨床常用中藥手冊》[8]予以規(guī)范。

1.3.2 數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用Excel 2010建立處方信息數(shù)據(jù)庫。(1)描述性分析：應(yīng)用Excel 2010，對每味中藥按性、味、歸經(jīng)和功效進行頻數(shù)統(tǒng)計。(2)聚類分析[9]：應(yīng)用SPSS22.0，將使用頻率>15%的藥物作為變量，采用系統(tǒng)聚類法進行R型聚類，距離測量選擇歐氏距離平方。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 納入肝癌患者69例共就診295次，中藥142味，用藥頻次共4926次。

2.2 藥物功效分類情況 見表1。142味藥物按功效可分為17類，前5類藥物依次補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥，累計頻率66.54 %。

2.3 藥物性、味情況 見表2。藥性主要是寒、溫、平；藥味主要以甘、苦、辛味為主。

2.4 藥物歸經(jīng)情況 見表3。以入肝經(jīng)的藥物為主，其次為歸胃、肺和脾經(jīng)，頻率依次為20.76 %、16.08 %、15.79 %，14.91 %，累計頻率已達67.54 %，此外，有入腎(11.11%)、心(8.48%)、大腸(4.68%)、膀胱(3.51%)、膽(2.92%)、小腸(1.17%)、三焦(0.29%)、心包(0.29%)各經(jīng)。

2.5 常用藥物使用情況 142味中藥使用頻率>15%的藥物共有31味，見表4。結(jié)合功效來分，在這142味中藥中補虛藥出現(xiàn)最多，其余依次為清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、利水滲濕藥、平肝息風藥、止咳化痰平喘藥、消食藥等。

2.6 常用藥物系統(tǒng)聚類分析 本研究選擇組間聯(lián)接法，距離測量選擇歐氏距離平方，輸出樹形圖格式，結(jié)合臨床進行用藥分類，并對其進行分析和總結(jié)。將用藥頻率>15%的31味常用藥物進行系統(tǒng)聚類分析，得出聚類樹狀圖(圖1)，并得到以下5個聚類組：Ⅰ類：枳殼、厚樸、甘草、白術(shù)、海螵蛸、預(yù)知子、莪術(shù)、黃芪為補氣行氣類藥物；Ⅱ類：薏苡仁、麥芽、茯苓、姜半夏、砂仁為健脾益胃類藥物；Ⅲ類：蛇舌草、合歡皮、牡蠣、枸杞子、蒲公英、牡丹皮、姜黃、雞骨草、北沙參為清熱散結(jié)類藥物；Ⅳ類：蜈蚣、土鱉蟲、赤芍、郁金、生半夏為活血通絡(luò)類藥物；Ⅴ類：紫蘇葉、赭石、稻谷芽、虎杖為理氣和胃類藥物。

聚類分析結(jié)果示：Ⅰ類和Ⅱ類都是益氣健脾的藥物為主，配合枳殼、厚樸、預(yù)知子、莪術(shù)等行氣疏肝以補而不滯，亦配合有麥芽、法半夏、砂仁等益胃消食之品，也配合有茯苓、薏苡仁以利水消腫；Ⅲ類藥物為清熱解毒和軟堅散結(jié)之品，亦配合有北沙參、枸杞子等養(yǎng)陰補腎之品，也有雞骨草清熱利濕之品；Ⅳ類藥物為活血化瘀通絡(luò)之品，配有生半夏攻毒散結(jié)之品；Ⅴ類藥物則為理氣和胃之品，亦配有虎杖利濕退黃，清熱解毒。

表1 名中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌中藥功效分類情況

表2 名中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌藥性、藥味情況

表3 名中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌中藥歸經(jīng)情況

圖1 王昌俊教授治療原發(fā)性肝癌常用藥物聚類分析

表4 名中醫(yī)治療原發(fā)性肝癌常用藥物情況(頻率>15%)

3 王昌俊教授辨治肝癌用藥特點分析

3.1 以調(diào)理氣機中藥為主 原發(fā)性肝癌患者臨床癥狀多見肢困乏力，脘腹脹滿，食欲減退，惡心嘔吐，腹瀉便溏，舌苔厚膩，脈濡等脾虛正虧之象。如《雜病源流犀燭》曰“脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積”。另一方面肝癌患者又多見脅下痞塊，肝區(qū)疼痛，甚則黃疸、腹水、發(fā)熱、吐血、黑便，舌質(zhì)瘀暗，或有瘀斑瘀點，脈弦等氣、血、濕、熱、毒遏郁體內(nèi)，壅滯不通等“肝郁”邪實之征。《丹溪心法》曰“氣血沖和百病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病多生于郁”?！蹲d寮集驗方》曰“蓋五積者，因怒憂思，七情之氣，以傷五臟，遇傳克不行而成病也”。可見，肝氣郁結(jié)在肝癌的形成發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。此外，肝主疏泄，喜調(diào)達而惡抑郁，為氣機之樞，對氣機的通調(diào)、暢達、升發(fā)及情志調(diào)暢具有極重要的調(diào)節(jié)作用，肝疏泄功能正常，人體內(nèi)部的臟腑、器官、組織、氣血的生理功能才能處于正常狀態(tài)，如周學敏《讀書筆記》謂“凡臟腑十二經(jīng)之氣化，皆必藉肝膽之氣以鼓舞之，始能調(diào)暢而不病”。

從本研究的藥物功效分類頻數(shù)分析結(jié)果(表1)顯示，王昌俊教授治療原發(fā)性肝癌的142味中藥以補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥和利水滲濕藥居臨床用藥前5位，與臨床常見的原發(fā)性肝癌中醫(yī)分型肝郁脾虛、氣滯血瘀、肝氣郁結(jié)、濕熱毒蘊、肝腎陰虛等證型[10]基本相符，但各證型之間不是孤立不變的，而是相互影響相互轉(zhuǎn)化的，同一病人在整個病程中以上各型都可能出現(xiàn)，但無論證型如何變化，王昌俊教授認為脾虛“肝郁”始終存在，貫竄于整個病程之中，或以脾虛為主，或以“肝郁”為重，“肝郁”之中又有血瘀、氣滯、熱毒、濕阻之輕重緩急的不同，脾虛“肝郁”互為影響。一般而言，早中期以“肝郁”為重，中晚期以脾虛為甚。又因脾主運化，肝主疏泄，脾胃健運，肝氣調(diào)達，則臟腑經(jīng)絡(luò)調(diào)暢，陰陽氣血平衡；脾胃虧虛，健運無權(quán)，則濕邪內(nèi)生，阻礙氣機，肝郁日久，疏泄失職，則氣機不利，氣行不暢，血運無力，瘀血由生，氣滯、血瘀、濕阻壅遏日久，化熱生毒，終成“肝積”；“肝積”既成，阻礙氣機，肝主失職，又加重脾虛。故治療上，王昌俊教授以調(diào)理氣機的補氣行氣類中藥為主[3]。

常用藥物頻率分析結(jié)果(表4)顯示：使用頻率前十的中藥分別為具有補氣健脾功效：甘草、白術(shù)、黃芪，具有行氣功效的：厚樸、莪術(shù)、郁金、預(yù)知子，具有益胃養(yǎng)陰功效的：北沙參、海螵蛸，以及具有清熱解毒功效的蛇舌草、赤芍、蒲公英等。可見王昌俊教授臨證辨治遣藥時以白術(shù)、黃芪、厚樸、莪術(shù)、郁金、預(yù)知子等調(diào)理氣機的中藥為主，兼以益胃養(yǎng)陰、清熱解毒之品。

《類經(jīng)》云：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，以氣味之有偏也[11]”。可見藥物性味的重要性。由藥物性、味分析結(jié)果(表2)顯示，142味藥物的性味以寒、溫、平性和甘、苦、辛味為主。藥性頻率最多的為寒性藥物、溫性藥物，占藥性比例均為24.65%，次之為平性藥物，占藥性比例23.94%，寒性、溫性、平性藥物頻率相當，可見王昌俊教授辨治肝癌用藥注重寒熱平調(diào)；藥味頻率最多的為甘味，占藥味比例的28.96 %；其次為苦、辛味，分別占藥味比例的24.89 %、23.08 %。甘味藥能補、能和、能緩，與王昌俊教授常用的白術(shù)、茯苓、太子參、山藥、杜仲、枸杞子等補虛藥多一致，以益氣健脾、滋補肝腎；苦味藥能泄、能燥、能堅，與王昌俊教授常用的蛇舌草、蒲公英、雞骨草、虎杖等清熱藥多一致，以清熱利濕、疏泄肝膽；辛溫藥能散、能行，與王昌俊教授常用的厚樸、枳殼、莪術(shù)、郁金、姜黃等行氣藥多一致，以疏肝行氣、活血化瘀；同時苦、辛味藥的配伍運用亦可使甘味藥補而不滯，王昌俊教授取其健脾益胃防滯膩之意，起到既可益氣健脾扶正，又可化濕利尿消腫以祛除病邪之效。藥物性、味選藥既體現(xiàn)王昌俊教授認為脾虛“肝郁”始終貫竄于整個病程辨證思想，又體現(xiàn)其辨治肝癌以調(diào)理氣機中藥為主特色。

聚類分析結(jié)果中(圖1)的Ⅰ類、Ⅱ類藥物多以益氣健脾、行氣疏肝為主的中藥，體現(xiàn)王昌俊教授辨治肝癌以調(diào)理氣機為主的特色，如對于肝氣郁結(jié)氣機不暢者，王昌俊教授常用配厚樸、枳殼、郁金、木香等行氣藥以調(diào)理氣機、舒肝解郁。對于脾虛者，常用白術(shù)、黃芪、甘草等補益藥，其中，黃芪能補氣升陽、益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒生肌，常治肺脾氣虛諸癥。白術(shù)，健脾益氣第一藥，“脾虛不健，術(shù)能補之”，故王昌俊教授常以芪術(shù)相配調(diào)理氣機，既能取補氣健脾之佳效，又能取白術(shù)健脾祛濕令水濕下行之功，同時還避免黃芪補氣壅塞之弊。

此外，王昌俊教授組方遣藥時利水滲濕藥使用也較多。一方面，肝主疏泄，調(diào)暢氣機，使三焦水道通利。肝癌患者多肝膽失疏，氣機逆亂，三焦水道失利，水液運化失常，水濕內(nèi)停，發(fā)為臌脹、痰飲；水濕泛溢肌膚，發(fā)為黃疸等各種病癥。故臨證多用利水滲濕藥以疏利水道、宣暢肝膽。另一方面，脾居中焦，主運化，為全身氣機升降、水液運化之關(guān)。而肝癌患者多脾虛肝郁，運化失司，故組方遣藥時，王昌俊教授酌情加利水滲濕類中藥利水行濕以健脾，調(diào)理氣機。

3.2 注重健脾益胃中藥的運用 肝癌患者發(fā)現(xiàn)之初多為中晚期，加之西醫(yī)手術(shù)耗氣傷血，化療傷脾敗胃，因而臨床多見正虛邪實之證，虛以脾胃虛常見，實以痰濕毒瘀結(jié)于肝膽為著。肝癌雖病位在肝，但與脾胃有著密切關(guān)系。仲景早在《金匱要略》中就說過，“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。肝與脾在生理上息息相關(guān)，病理上相互影響。肝的疏泄功能，有助于脾胃的升降，而脾胃之氣的健運又是肝臟發(fā)揮正常生理功能的前提。通過健脾益胃以榮后天之本，扶正以抗邪。脾胃生化氣血以榮肝，而肝之余氣所化之膽汁又促進脾胃對水谷的納化。脾胃為后天之本，氣血生化之源。胃主受納，脾主運化，無論是藥物，還是飲食物主要經(jīng)胃的受納腐熟方可為脾所運化，吸收發(fā)揮功效。古訓云：“胃氣一敗，百藥難治”，《沈氏尊生書·塞·積聚瘕痃癖痞》曰“積之既成，又當調(diào)營養(yǎng)胃，扶胃健脾，使之氣旺而間進祛病之劑，從容調(diào)理，俾其自化，夫然后病去人亦不傷”。因此，王昌俊教授注重“健脾益胃”。在具體運用健脾益胃類中藥時，又重在一個“健”字，以開胃消導中藥為先。由常用藥物頻率分析表(表4)可見王昌俊教授常用麥芽、稻谷芽、雞內(nèi)金等消食藥，因脾之健在于“運”，故王昌俊教授常用黃芪、白術(shù)、厚樸、預(yù)知子、枳殼等補氣行氣類中藥，使組方補脾不忘理氣、健脾益胃與調(diào)理氣機相結(jié)合。由藥物功效分類頻數(shù)分析表(表1)顯示，使用累積頻數(shù)最高的是補虛藥，共1099 頻次，而補虛藥多以健脾益胃之品，恰體現(xiàn)王昌俊教授組方遣藥時注重健脾益胃類中藥的運用。古語云“存得一分津液，便有一分生機”，健脾益胃宜分陰陽，肝癌晚期，病情深重，時見肝胃陰虛之癥，故王昌俊教授在氣虛的基礎(chǔ)上常用北沙參、黨參、麥冬等補氣益胃養(yǎng)陰之品。由藥物歸經(jīng)分類(表3)結(jié)果顯示，王昌俊教授辨證肝癌以入肝、胃、肺和脾經(jīng)的中藥居多，既取其“肝脾同治”之意，亦體現(xiàn)王昌俊教授重視健脾益胃中藥的運用。

3.3 活血化瘀藥的辨證使用 活血化瘀治療腫瘤，祖國醫(yī)學文獻中有大量記載，正確的應(yīng)用活血化瘀藥有助于上述癥狀的消除和結(jié)塊消散，提高臨床療效。但近年來有報道，某些肝癌患者經(jīng)活血化瘀藥治療非但未達到預(yù)期治療效果，反而加速了死亡。有研究認為活血化瘀有可能通過影響凝血機制導致肝破裂或食道胃底靜脈破裂，繼發(fā)大出血而使預(yù)后不良；亦有活血化瘀有增加腫瘤轉(zhuǎn)移性之爭論。因此對活血化瘀藥的應(yīng)用應(yīng)持謹慎態(tài)度，王昌俊教授根據(jù)病人的具體情況具體分析。肝癌病人肝功能障礙及伴有肝硬化者，某些凝血因子減少，門靜脈高壓，導致其易發(fā)生出血傾向，尤其是巨塊型肝癌。瘤體大往往有大量壞死，這類病人用活血化瘀藥有潛在危險性，確當慎用；對于肝功能在正常范圍內(nèi)，肝硬化不明顯，或瘤體小而散在，瘀血癥狀顯著，化瘀仍不失為有效、穩(wěn)妥的方法?！坝惺亲C便用是藥”，“有故無隕，亦無隕”也。王昌俊教授常用的莪術(shù)、郁金、土鱉蟲、桃仁以活血化瘀，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有很好的抗癌作用，其提取物能抑制多種腫瘤細胞增殖，且可誘導腫瘤細胞凋亡，對肝腎無損害，也無骨髓抑制等副作用。

王昌俊教授認為活血化瘀重在一個“化”字，根本目的在于化“瘀”而消瘤，因此必須根據(jù)辨證，密切配合他法使用。痰瘀裹結(jié)者，常配浙貝母、守宮(鹽蛇)、煅瓦楞子等軟堅散結(jié)藥，冀痰消瘀化，瘤塊漸消。氣虛明顯，加黃芪、以提高機體免疫力；若熱毒深重，選加白花蛇舌草、赤芍；濕熱并重，加雞骨草、土茯苓、生薏苡仁配合運用使熱清濕散，血流通暢，瘀血得去，癌腫消散。若患者血小板低下，有牙齦出血、鼻衄等出血傾向時當慎用化瘀藥。應(yīng)活血補血，常用赤芍、牡丹皮、三七粉、丹參，且密切監(jiān)測凝血功能及關(guān)注有無出血。

3.4 辨證用藥與辨病用藥 王昌俊教授強調(diào)惡性腫瘤的治療要以辨證論治為核心，辨證與辨病相結(jié)合。根據(jù)肝癌中醫(yī)證型的不同，王昌俊教授在藥物的選擇上，辨證施治。如對于肝郁脾虛證型，王昌俊教授常用黃芪、白術(shù)、茯苓等益氣健脾類中藥配合厚樸、枳殼、預(yù)知子、佛手等行氣疏肝類中藥；并配以麥芽、稻谷芽、雞內(nèi)金、砂仁等消食開胃類中藥顧護脾胃。對于肝癌氣滯血瘀型，常用莪術(shù)、郁金、姜黃、蜈蚣、土鱉蟲等理氣活血化瘀類中藥。王昌俊教授重視蟲類藥的運用，蜈蚣、土鱉蟲等蟲類藥，為靈動之物，能通絡(luò)散結(jié)，助癌腫消散，但蜈蚣等蟲類藥容易礙胃傷胃，故組方中王昌俊教授又常用海螵蛸、砂仁等顧護脾胃。對于肝腎陰虧型則常用肉蓯蓉、續(xù)斷、墨旱蓮、菟絲子、桑椹等滋補肝腎類中藥。因嶺南地區(qū)氣候濕熱為主，患者多為濕熱體質(zhì)，對于濕熱毒蘊型，王昌俊教授常用蛇舌草、雞骨草、虎杖、茵陳等清熱解毒、利濕退黃類中藥。

王昌俊教授在準確辨證的前提下，還依據(jù)每位患者的具體病情隨證加減。腹脹者加厚樸、枳殼、預(yù)知子等行氣消脹之品；腹水者加茯苓、茯苓皮、豬苓、大腹皮、澤瀉、車前子等利水消腫之品；化療后出現(xiàn)納差、惡心、嘔吐呃逆癥者，加赭石、柿蒂等以降逆止嘔；血虛者則加阿膠、熟地黃等補血養(yǎng)血之品。

此外，王昌俊教授在辨證用藥的基礎(chǔ)上，還根據(jù)原發(fā)性肝癌病理特點有針對性地選擇“抗癌”藥，如常用的補益藥黃芪、清熱解毒藥白花蛇舌草、活血化瘀藥莪術(shù)、化痰藥半夏以及蟲類藥蜈蚣，相關(guān)臨床和基礎(chǔ)實驗研究均已證實這些抗癌藥的“抗癌”價值。如黃芪提取物中黃芪多糖通過下調(diào)Wnt/β-catenin信號通路，抑制基因表達，從而促進肝癌HepG2細胞凋亡[12]；黃芪甲苷則通過影響血管生成、抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)基因和水通道蛋白的表達，從而抑制H22腹水瘤肝癌[13]；白花蛇舌草的總黃酮提取物通過顯著抑制肝癌MHCC97-H細胞的增殖起到了明顯的抗癌效果[14]；莪術(shù)提取物莪術(shù)油則通過顯著抑制小鼠肝癌HepA細胞DNA合成，起到明顯的抗癌作用[15]；相關(guān)的動物模型和細胞模型實驗證明半夏提取物/有效部位對肝癌HepG2 細胞、Bel-7402 細胞具有顯著的抑制作用[16、17]。蜈蚣在肝癌臨床治療上已被廣泛應(yīng)用，其提取液具有抑制肝癌Bel-7404細胞的增殖和誘導腫瘤細胞凋亡或直接殺死胞作用[18，19]；蜈蚣多糖則在一定濃度范圍內(nèi)具有抑制肝癌 HepG2 細胞增殖作用[20]。

綜上，王昌俊教授治療原發(fā)性癌用藥規(guī)律以調(diào)理氣機的中藥為主，注重健脾益胃中藥的運用，辨證用藥與辨病用藥相結(jié)合，輔以清熱散結(jié)、活血化瘀的中藥，達到顯著的臨床療效。