益氣活血法聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌療效評(píng)價(jià)的Meta分析*

魏亞威 高 翔 葉之華 馬 利

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)信息工程學(xué)院2017級(jí)碩士研究生班 (湖北 武漢, 430065) 2.湖北省中醫(yī)院肝病研究所 3.湖北中醫(yī)藥大學(xué)

原發(fā)性肝癌(PLC)是全球第五大常見癌癥[1]，自2000年中期以來，其發(fā)病率在全球各地呈不斷上升趨勢(shì)，而我國(guó)是肝癌的高發(fā)區(qū)，每年全球約60萬新發(fā)病例中，我國(guó)占一半以上[2]。PLC起病隱匿、發(fā)展迅速且預(yù)后極差[3]，70%以上患者在確診時(shí)已屬于中晚期，無法進(jìn)行手術(shù)切除治療，僅有不到5%肝癌患者生存期在5年以上，居我國(guó)癌癥死亡率第三位[4]，是嚴(yán)重威脅我國(guó)人民生命健康的主要疾病。

PLC的西醫(yī)治療方式主要有外科手術(shù)治療、介入治療、射頻消融聯(lián)合治療等[5]。由于大部分患者在確診時(shí)處于肝癌晚期，進(jìn)行外科切除手術(shù)治療的希望渺茫，因此介入治療是肝癌中晚期患者治療的首選方案[6]，與系統(tǒng)全身化療相比，介入治療副作用更小。中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性肝癌可減輕西醫(yī)治療帶來的副作用，提高患者生存質(zhì)量，延緩患者生存期，具有較好的治療效果。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于益氣活血法聯(lián)合介入治療的臨床觀察研究屢見報(bào)道，臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不一，尚無循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)證據(jù)。我們通過全面檢索國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫，采用Cochrane循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)相關(guān)研究成果進(jìn)行匯總分析，以期為益氣活血法聯(lián)合介入治療PLC的循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 由兩名研究人員獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索，計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、重慶維普中文科技數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)等中英文數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間均從建庫至2018年9月。檢索語言定為中文和英文，采用主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，中文檢索詞為“肝癌”、“原發(fā)性肝癌”、“肝細(xì)胞癌”、“肝動(dòng)脈化療栓塞(術(shù))”、“介入治療”、“益氣活血(法)”，英文檢索詞為“Liver cancer”、“Primary liver cancer”、“Liver cancer cells”、“Transcatheter arterial chemoembolization”、“Interventional therapy”、“Yiqihuxue”。此外，研究者還對(duì)所得文獻(xiàn)中引用的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①資料為公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②所有研究對(duì)象為原發(fā)性肝癌患者；③觀察研究者均未合并其他重大疾??；④文獻(xiàn)可提供完整數(shù)據(jù)，可統(tǒng)計(jì)指標(biāo)OR和95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述和Meta分析類文獻(xiàn)；②相同研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③無對(duì)照組的研究；④研究病例低于30例的文獻(xiàn)；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)皆由兩位研究者獨(dú)立完成，對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，將核對(duì)結(jié)果由第三位研究者檢閱，若出現(xiàn)分歧，由三位研究者討論或者咨詢專家協(xié)助解決。采用Excel 2010自制表格，對(duì)嚴(yán)格遵循納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，填寫資料提取表。提取資料包括：文獻(xiàn)題目、第一作者、文獻(xiàn)來源、發(fā)表時(shí)間、分組方法、樣本量、干預(yù)方法、療效指標(biāo)等數(shù)據(jù)。通過Jadad量表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，具體質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容包含以下4個(gè)方面：①隨機(jī)化產(chǎn)生方案；②分配方案隱藏；③是否采用盲法；④是否描述失訪或退出。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 近期臨床療效有效率依據(jù)WHO為標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)總有效率=(治療顯效病例數(shù)+治療有效病例數(shù))/總病例數(shù)*100%。生活質(zhì)量改善率=生活質(zhì)量改善例數(shù)/總病例數(shù)*100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RStudio 3.4.4的Meta包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)作為分析統(tǒng)計(jì)量，以95%置信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行效應(yīng)量合并分析，其P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用I2判斷各研究結(jié)果間的異質(zhì)性。當(dāng)I2<50%，P>0.01時(shí)，說明各研究間不存在S統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(FEM)進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2>50%，P<0.10時(shí)，說明各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，探究異質(zhì)性來源后，再選擇效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)潛在發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索后得出相關(guān)文獻(xiàn)268篇，其中Pubmed有17篇、Cochrane Library有13篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫有60篇、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫有166篇、重慶維普中文科技數(shù)據(jù)庫5篇、萬方數(shù)據(jù)庫7篇。通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要和全文，篩除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)256篇，納入文獻(xiàn)12篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 12篇[8～19]文獻(xiàn)均為RCT，共納入患者947例，其中治療組478例，對(duì)照組469例?；颊吣挲g以中老年為主，性別以男性居多，男女比例約為2:1，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2002～2016年。納入文獻(xiàn)以Jadad量表評(píng)分，其中10篇文獻(xiàn)為2分，另2篇文獻(xiàn)為3分，為高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征與Jadad評(píng)分表

注1：①近期療效有效率；②生活質(zhì)量；③不良反應(yīng)；④血清肝功能；⑤臨床癥狀改善；⑥1年生存期；⑦2年生存期；⑧免疫指標(biāo)變化 注2：T表示益氣活血方聯(lián)合介入治療組；C表示介入治療對(duì)照組

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 近期臨床療效評(píng)價(jià) 共計(jì)10篇[8,9,11～17,19]文獻(xiàn)記錄腫瘤近期臨床治療效果。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.016,I2=55.7%)，通過探求異質(zhì)性來源，剔除潘改燕等人研究后，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.398,I2=4.4%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純介入治療比較，益氣活血法聯(lián)合介入治療可明顯提高原發(fā)性肝癌患者近期療效有效率，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.76,95%CI[1.96;3.89],P<0.0001)。見圖1。

圖1 治療組與對(duì)照組近期臨床療效比較的森林圖

2.3.2 生活質(zhì)量改善率 共計(jì)5篇[10～13,16]文章記錄肝癌患者的生活質(zhì)量改善率，各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.7307,I2=0.0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純介入治療比較，益氣活血法聯(lián)合介入治療可明顯提高原發(fā)性肝癌患者生活質(zhì)量改善率，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.04,95%CI[2.44,6.69],P<0.0001)。見圖2。

圖2 治療組與對(duì)照組生活治療改善率的森林圖

2.3.3 生存期 共計(jì)4篇[12,13,16,19]文獻(xiàn)記錄肝癌患者1年生存期，各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.7725,I2=0.0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單純介入治療比較，益氣活血方聯(lián)合介入治療可明顯提高原發(fā)性肝癌患者1年生存期，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.06,95%CI[1.15,3.66],P=0.0145)。見圖3。

圖3 治療組與對(duì)照組1年生存期的森林圖

2.3.4 癥狀改善 共計(jì)3篇[10,16,18]文獻(xiàn)記錄癥狀改善情況，具體包括肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、乏力、腹脹、惡心嘔吐的改善例數(shù)。經(jīng)Meta分析結(jié)果顯示，治療組癥狀改善例數(shù)均高于對(duì)照組，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 治療組與對(duì)照組癥狀改善的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚 以近期臨床療效有效率為指標(biāo)繪制漏斗圖,見圖4，結(jié)果顯示，圖中中線兩邊分布不對(duì)稱，這主要與發(fā)表偏倚有關(guān)，可能原因?yàn)榧{入文獻(xiàn)的陰性結(jié)果缺失或缺少高質(zhì)量、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等；有1篇處于漏斗圖右邊線上，表明存在發(fā)表偏倚。

圖4 近期臨床療效有效率的發(fā)表偏倚情況分析

3 討論

中醫(yī)“虛”“瘀”理論認(rèn)為，肝癌患者多由機(jī)體正氣虧虛，肝氣郁結(jié)，脈絡(luò)不暢，致肝經(jīng)血瘀，而瘀血阻滯，阻礙氣機(jī)，致血流不通，加速氣血虛損。介入治療是不能進(jìn)行切除手術(shù)患者的首選治療方案，其作用機(jī)理是通過導(dǎo)管向腫瘤瘤體及周邊組織注入化療藥物和栓塞劑，可使化療藥物直接作用于腫瘤內(nèi)部，栓塞可阻止腫瘤血供，使腫瘤縮小、壞死，起到化療和栓塞的雙重療效[18]。益氣活血法具有益氣健脾、活血疏肝的功效，方中茯苓、黨參、白術(shù)益氣健脾；雞血藤、三七活血化瘀；赤芍、柴胡、陳皮疏肝，以甘草調(diào)和諸藥。通過益氣活血法輔助介入治療原發(fā)性肝癌患者，起到活血化瘀、疏肝健脾的功效。

為進(jìn)一步證實(shí)益氣活血法聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌的治療效果，本研究納入12篇相關(guān)RCT研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，益氣活血法聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌不僅可以提高近期臨床有效率(Z=5.81,P<0.0001)，改善患者生活質(zhì)量(Z=5.44,P<0.0001)，而且可以提高患者1年生存期(Z=2.44,P=0.0145<0.05)；在癥狀改善方面，治療組患者癥狀改善明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，益氣活血法能有助于緩解患者肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、乏力、腹脹、惡心嘔吐等癥狀發(fā)生情況。同時(shí)，在對(duì)近期臨床有效率進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)潘改燕[8]等人的研究存在異質(zhì)性，可能與干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)測(cè)量等原因有關(guān)；在進(jìn)行發(fā)表偏倚分析時(shí)，取近期療效有效率為分析指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)有一篇文章存在發(fā)表偏倚，可能原因?yàn)椤敖y(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義”的陽性研究結(jié)果較“統(tǒng)計(jì)學(xué)上無意義”的陰性研究結(jié)果更易被發(fā)表。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限與不足：①雖然通過6大數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，但臨床應(yīng)用益氣活血法聯(lián)合介入治療PLC的RCT較少，僅納入12篇文獻(xiàn)，且均為中文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。②RCT研究方案不合理，所納入的12篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏和盲法，僅有2篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)分組方法，其他10篇文獻(xiàn)均只提及隨機(jī)分組。③從漏斗圖分析結(jié)果來看，雖一定程度上發(fā)表偏倚較小，但有個(gè)別存在偏倚，提示可能夸大聯(lián)合治療效果。

在今后研究中，需要納入高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步觀察益氣活血法聯(lián)合介入治療原發(fā)性肝癌的療效，以期為其在臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。