補(bǔ)腎健脾方對(duì)聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎患者不良反應(yīng)的影響*

陳 亮 姜小艷 賀勁松 李 群 童光東 周大橋△

1.深圳市中醫(yī)院肝病科 (廣東 深圳， 518033) 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院

目前，慢性乙型肝炎(CHB)的主要治療方法為抗病毒，長(zhǎng)效干擾素能改善患者機(jī)體免疫功能而達(dá)到抗病毒和抗腫瘤效果，是常用的抗病毒方案之一[1]，但由于干擾素治療的不良反應(yīng)較多，如類流感樣癥狀，乏力，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板下降等[2]，臨床使用常常受限。部分患者甚至因?yàn)闊o法耐受其不良反應(yīng)而中斷治療[3]，部分患者為了堅(jiān)持治療不得不忍受干擾素帶來的不良反應(yīng)，生活質(zhì)量明顯下降[4]。近年，筆者應(yīng)用自擬補(bǔ)腎健脾方減輕長(zhǎng)效干擾素導(dǎo)致的各種不良反應(yīng)，改善多項(xiàng)指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 收集2014年10月至2015年10月期間在深圳市中醫(yī)院肝病科接受聚乙二醇干擾素治療的HBeAg陽性CHB患者63例，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終有60例患者(治療組30例，對(duì)照組30例)納入最后分析。治療組患者30例，男20例，女10例；平均年齡(31.8±7.4)歲；平均病程(98.3±76.0)月。對(duì)照組患者30例，其中男18例，女12例；平均年齡(32.6±9.2)歲；平均病程(95.7±82.1)月。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)考學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷符合2015 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證診斷符合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病學(xué)分會(huì)2017 年4 月發(fā)布的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18 ～ 68 歲； ②CHB診斷明確，HBeAg陽性，HBV DNA陽性； ③自愿接受干擾素治療； ④患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①兒童、妊娠及哺乳期婦女； ②合并免疫性肝病及其他肝臟疾病的患者； ③合并甲狀腺疾病，心、肺、腎或其他臟器嚴(yán)重疾病者；④治療全程發(fā)生中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和(或)血小板<50×109/L的患者，以及因白細(xì)胞、血小板等下降而接受利可君等藥物治療的患者；⑤治療過程中因不適及甲狀腺等問題中途退出者。

1.4 治療方法 兩組患者均接受聚乙二醇干擾素α-2a(PegIFN-α-2 a，商品名：派羅欣)注射液，劑量為180μg，1次/周。治療組在基礎(chǔ)上服中藥補(bǔ)腎健脾方湯劑：葉下珠、仙靈脾各30g，丹參20g，杜仲、枸杞子、懷牛膝、黃芪、白術(shù)、茯苓、枳殼、郁金各15g，菟絲子、豬苓各10g，三七5g，1劑/d，分兩次服，中藥材由深圳華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司提供。

1.5 觀察指標(biāo) ①血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞(N)、血小板(PLT)，分別于治療前、治療后每4周檢測(cè)1次，直至治療結(jié)束。②腎功能：肌酐(Cr)，分別于治療前、治療后每4周檢測(cè)1次，直至治療結(jié)束。③不良反應(yīng)的發(fā)生率：治療過程中患者出現(xiàn)流感樣癥候群及血常規(guī)等指標(biāo)的變化視為不良反應(yīng)。④不良事件：治療過程中隨時(shí)評(píng)估患者精神狀態(tài)及甲狀腺功能，如患者存在明顯抑郁癥狀或有自殺傾向者及甲狀腺功能明顯異常，如即刻終止治療并同時(shí)予以密切監(jiān)護(hù)。

1.6 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候評(píng)分參考2002年由衛(wèi)生部制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中標(biāo)準(zhǔn)(見表1)。分別在治療前、治療24周以及48周各評(píng)定1次。臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失,證候積分減少≥90%；顯效：癥狀、體征明顯改善,90%>證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn),70%>證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善,甚或加重,證候積分減少不足30%。采用尼莫地平法計(jì)算療效指數(shù)：療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%?？傆行?(臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

表1 中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 見表2。

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分情況 見表3。

2.3 兩組患者臨床療效 見表4。

表2 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

與本組治療前比較，*P<0.05,**P<0.01;與對(duì)照組同時(shí)段比較，△P<0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者在治療過程中均出現(xiàn)WBC和N下降，但治療組患者的下降程度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組患者中有7例出現(xiàn)流感樣癥狀而對(duì)照組中有18例出現(xiàn)這些癥狀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療過程中，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的精神癥狀及甲狀腺疾病癥狀。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

與本組治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組同時(shí)段比較，△P<0.05

表4 兩組患者療效比較 [n(%)]

與本組治療48wk比較，*P<0.05;與對(duì)照組同時(shí)段比較，△P<0.05

3 討論

長(zhǎng)效干擾素是治療CHB的重要藥物[5]，在有效抗病毒同時(shí)患者常出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，使其生活質(zhì)量下降，甚至無法順利完成足療程治療。因此，減輕長(zhǎng)效干擾素在抗病毒治療過程中機(jī)體的不良反應(yīng)尤為重要。CHB屬于中醫(yī)學(xué)“黃疸”、“脅痛”、“積聚”、“鼓脹”等范疇，其病因多為“疫毒內(nèi)侵”和“正氣不足”，病機(jī)則多為“正邪交爭(zhēng)”或“正虛邪戀”[6～8]。國內(nèi)多個(gè)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)CHB患者主要為腎虛和脾虛證候，體質(zhì)則以平和質(zhì)及腎虛質(zhì)居多[9～11]。故本方以補(bǔ)腎、健脾扶正為主，佐以“活血解毒、清熱利濕”。

方中淫羊藿能補(bǔ)腎壯陽；杜仲補(bǔ)益肝腎，菟絲子補(bǔ)腎益精、養(yǎng)肝明目；枸杞子滋補(bǔ)肝腎、益精明目；懷牛膝補(bǔ)益肝腎、散瘀止痛、活血通經(jīng)?，F(xiàn)代藥理研究表明上述藥物均具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[12～16]，其中淫羊藿配伍三七其護(hù)肝作用更明顯[17]。黃芪、茯苓、豬苓、白術(shù)補(bǔ)氣健脾，研究表明白術(shù)能提高機(jī)體免疫功能[18]；黃芪的有效成分黃芪多糖、茯苓中的茯苓多糖以及豬苓中的豬苓多糖均能增強(qiáng)機(jī)體免疫力[19～21]；葉下珠又名珍珠草，能清熱平肝、清肝明目，己證實(shí)具有較強(qiáng)抗HBV的藥理功效[22]；丹參活血祛瘀，養(yǎng)血安神；郁金活血行氣，清肝膽濕熱，二者對(duì)肝細(xì)胞均有直接保護(hù)作用[23，24]。諸藥配伍，共奏補(bǔ)腎健脾、活血解毒、清熱利濕之功。

本研究結(jié)果提示，補(bǔ)腎健脾方可有效減輕CHB患者臨床癥狀，減輕長(zhǎng)效干擾素所產(chǎn)生的一系列副反應(yīng)，體現(xiàn)了其“減毒”的生物學(xué)效應(yīng)，這可能與本方大部分藥物都具有明顯地增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和保護(hù)肝細(xì)胞的作用有關(guān)。此外，本方是否具有的加強(qiáng)長(zhǎng)效干擾素抗病毒療效的作用，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。