美國FDA哨點(diǎn)行動及啟示

文/鄭曉瓊

一、概述

2007年，美國國會通過《食品藥品管理局修正案》（2007年），即FDAAA，要求FDA 建設(shè)一個主動識別與分析上市后風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)，將不同來源的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)并進(jìn)行安全性分析。法律要求數(shù)據(jù)來自公共及民營衛(wèi)生相關(guān)電子數(shù)據(jù)收集單位，目標(biāo)是以更接近實(shí)時(shí)的方式加強(qiáng)FDA 識別并調(diào)查安全性問題，開展被動監(jiān)測系統(tǒng)難以進(jìn)行的問題研究。為履行法律要求，F(xiàn)DA 推出哨點(diǎn)行動，建立了哨點(diǎn)系統(tǒng)及FDA-催化劑兩個項(xiàng)目，本文重點(diǎn)探討哨點(diǎn)系統(tǒng)。

哨點(diǎn)系統(tǒng)的核心是電子健康數(shù)據(jù)、專家組及特別計(jì)算機(jī)程序。電子健康數(shù)據(jù)絕大部分來自醫(yī)療保險(xiǎn)賬單，少量來自醫(yī)療記錄；特別計(jì)算機(jī)程序幫助回答藥品及疫苗如何發(fā)揮作用，可查詢用藥或疫苗接種后出現(xiàn)不良事件的某類患者，但無法看到患者身份及隱私信息。

哨點(diǎn)系統(tǒng)為分布式數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)合作伙伴18 家，電子健康數(shù)據(jù)覆蓋上億人。FDA 用哨點(diǎn)定期分析患者住院、門診、藥房取藥及藥物配送情況。過去兩年，F(xiàn)DA 用哨點(diǎn)數(shù)據(jù)形成多個監(jiān)管決策：5個產(chǎn)品的9個潛在安全性問題得到排除，這些產(chǎn)品不必再耗時(shí)耗力開展上市后研究，通常則需要花費(fèi)數(shù)年，成本高達(dá)數(shù)百萬美元；研究阿片類和其他藥品是否依照適應(yīng)證使用或孕期使用情況；量化醫(yī)療失誤率，并評估突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)對效果。

哨點(diǎn)系統(tǒng)改變了以往上市醫(yī)療產(chǎn)品不良反應(yīng)系統(tǒng)數(shù)據(jù)來自消費(fèi)者、醫(yī)務(wù)人員及企業(yè)報(bào)送的被動數(shù)據(jù)收集方式，用真實(shí)世界數(shù)據(jù)評估上市后產(chǎn)品的安全性信號，監(jiān)管部門擁有了主動識別和分析上市后風(fēng)險(xiǎn)的能力。

從2009年“迷你哨點(diǎn)”試點(diǎn)到2016年哨點(diǎn)系統(tǒng)全面運(yùn)行，哨點(diǎn)系統(tǒng)已發(fā)展成FDA 安全性監(jiān)測工具庫的核心資源（圖1）。2019年初，F(xiàn)DA 發(fā)布《哨點(diǎn)系統(tǒng)五年戰(zhàn)略規(guī)劃：2019-2023》，規(guī)劃明確了今后五年優(yōu)先投入數(shù)據(jù)科學(xué)相關(guān)領(lǐng)域創(chuàng)新，繼續(xù)擴(kuò)大電子健康記錄的獲取和使用，2023年將哨點(diǎn)系統(tǒng)建成可持續(xù)發(fā)展的國家資源，在用于監(jiān)測已上市醫(yī)療產(chǎn)品安全性的同時(shí)，擴(kuò)大真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療產(chǎn)品性能評價(jià)的探索。

二、基本情況

（一）合作網(wǎng)絡(luò)

哨點(diǎn)系統(tǒng)合作伙伴包括FDA、系統(tǒng)協(xié)調(diào)中心及數(shù)據(jù)合作伙伴。合作網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)有18 個數(shù)據(jù)合作伙伴，來自醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)（表1）。

（二）數(shù)據(jù)規(guī)模

數(shù)據(jù)是哨點(diǎn)系統(tǒng)應(yīng)用基礎(chǔ)，包括注冊登記、基本情況、醫(yī)療服務(wù)、診斷、手術(shù)、檢查結(jié)果及生命體征等。哨點(diǎn)分布式數(shù)據(jù)庫經(jīng)過質(zhì)量確認(rèn)，通過美國醫(yī)療衛(wèi)生體系的保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生機(jī)構(gòu)獲取患者的就醫(yī)數(shù)據(jù)。FDAAA 對電子健康數(shù)據(jù)的人群覆蓋提出明確要求，要求2010年7月前至少獲取2500 萬人的電子健康數(shù)據(jù)，2012年7月前達(dá)上億人。2000～2018年，分布式數(shù)據(jù)庫累計(jì)識別人數(shù)達(dá)到3.10 億人（圖2）。

（三）監(jiān)測工具

主動分析識別與分析系統(tǒng)（ARIA）是哨點(diǎn)系統(tǒng)的特別計(jì)算機(jī)程序，是數(shù)據(jù)應(yīng)用的基礎(chǔ)。ARIA 通過預(yù)設(shè)參數(shù)、常規(guī)查詢工具，實(shí)現(xiàn)高效安全性監(jiān)測分析。常規(guī)查詢工具包括模塊化程序、摘要表及工具包，各種方式都可用于安全性調(diào)查。按分析層級包括匯總表、1 級分析、2 級分析和3 級分析。

表1 數(shù)據(jù)合作伙伴

圖2 哨點(diǎn)分布式數(shù)據(jù)庫增長情況

（四）應(yīng)用情況

哨點(diǎn)系統(tǒng)自2016年全面運(yùn)行以來，以多種形式推動FDA 監(jiān)管工作，包括提供證據(jù)進(jìn)行支持標(biāo)簽變更，回應(yīng)社會請?jiān)富虺蔀閷＜易稍兾瘑T會議題，一些信息提供了證據(jù)，消除了FDA 因潛在的安全問題可能采取的進(jìn)一步監(jiān)管行動。截至2019年上半年，已經(jīng)開展研究369 項(xiàng)，形成探索性分析及安全性分析報(bào)告，這些報(bào)告在FDA 哨點(diǎn)行動網(wǎng)站全文發(fā)布。（注：探索性分析，顯示結(jié)果發(fā)生率，分析醫(yī)療產(chǎn)品使用情況，并探索進(jìn)一步評估的可行性；安全性分析，基于探索性分析基礎(chǔ)上，使用更先進(jìn)的研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法來控制混淆因素，評價(jià)產(chǎn)品與結(jié)果的相關(guān)性）（圖3）。

圖3 哨點(diǎn)系統(tǒng)ARIS 分析，2016年1 季度至2019年2 季度

表2 FDA 基于哨點(diǎn)系統(tǒng)評估結(jié)果發(fā)布的安全公告

1.哨點(diǎn)系統(tǒng)

FDA 用哨點(diǎn)系統(tǒng)開展醫(yī)療產(chǎn)品安全性監(jiān)測，可根據(jù)安全性問題，基于年齡段、時(shí)間段進(jìn)行研究。一些研究可分析10年之久的數(shù)據(jù)（表2）。

1.1 藥品審評和研究中心（CDER）

CDER 用哨點(diǎn)系統(tǒng)的主動風(fēng)險(xiǎn)識別和分析系統(tǒng)進(jìn)行產(chǎn)品安全性和有效性主動評估，數(shù)據(jù)用來補(bǔ)充不良事件報(bào)告、公開發(fā)表的研究結(jié)果、臨床試驗(yàn)等其他數(shù)據(jù)，形成監(jiān)管決策。已開展探索性分析256個，進(jìn)行安全性分析25 個，發(fā)布4 份藥品安全公告。

1.2 生物制品審評和研究中心（CBER）

CBER 用哨點(diǎn)系統(tǒng)的上市后快速免疫安全監(jiān)測（PRISM）系統(tǒng)及血液安全持續(xù)主動監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)（BloodSCAN），對疫苗及血液制品和細(xì)胞、組織和基因療法等生物制品的安全性進(jìn)行監(jiān)測，評估產(chǎn)品上市前和上市后的安全性，評估數(shù)據(jù)用來補(bǔ)充疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）數(shù)據(jù)?，F(xiàn)已開展探索性分析16 個，安全性分析13 個，發(fā)布3 份安全公告。

1.3 醫(yī)療器械和放射健康中心（CDRH）

CDRH 將哨點(diǎn)用于某些醫(yī)療器械上市后安全性評價(jià)，并充分考慮不同監(jiān)測資源及其優(yōu)勢和局限性，形成更好的監(jiān)管決策。已經(jīng)完成并發(fā)布兩份研究報(bào)告。2017年報(bào)告針對子宮肌瘤手術(shù)和動力分碎術(shù)使用情況研究，時(shí)間跨度為2008年1月1日-2016年6月30日。2018年發(fā)布2000年至2012年支架使用的安全性評估報(bào)告。

2.FDA-催化劑

“FDA-催化劑”是哨點(diǎn)系統(tǒng)的平行項(xiàng)目，它利用哨點(diǎn)基礎(chǔ)設(shè)施，用哨點(diǎn)數(shù)據(jù)伙伴的數(shù)據(jù)并結(jié)合其他數(shù)據(jù)開展研究，可回答更廣的問題。

截至目前已經(jīng)開展4 項(xiàng)研究。2017年通過移動設(shè)備應(yīng)用程序收集患者提供的信息，比較研究藥品的有效性和安全性研究。另一項(xiàng)正在開展的研究是IMPACT-AFib 臨床試驗(yàn)，對教育干預(yù)對8000 名房顫患者增加抗凝藥使用的情況進(jìn)行研究，這是真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于臨床試驗(yàn)的轉(zhuǎn)型行動，將為未來公共衛(wèi)生干預(yù)研究提供試點(diǎn)。

哨點(diǎn)系統(tǒng)使用案例

案例 1 2012年，F(xiàn)DA 收到來自醫(yī)生報(bào)告——患者服用預(yù)防血栓新藥后出血太多。通過使用哨點(diǎn)系統(tǒng)對數(shù)款新藥使用者觀察，并對照觀察數(shù)款老藥使用者，結(jié)果未表明新藥比老藥更不安全，基于此FDA 做出決定：患者可繼續(xù)服 藥，同時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行研究。

案例 2 2013年FDA 用哨點(diǎn)系統(tǒng)對一種接種量達(dá) 50 萬人的疫苗的安全性進(jìn)行了研究。結(jié)果表明：有些接種嬰兒出現(xiàn)了副作用，但非常罕見，每10 萬嬰兒不足2 人?；诖耍現(xiàn)DA 告知醫(yī)生和家長，接種疫苗更有益健康。但醫(yī)生應(yīng)注意此罕見的副作用，一旦出現(xiàn)應(yīng)進(jìn)行針對性治療。

三、啟示

哨點(diǎn)系統(tǒng)已成為FDA 安全性監(jiān)測體系的核心工具，從2009年“迷你哨點(diǎn)”試點(diǎn)起步到2016年全面實(shí)施，其在業(yè)務(wù)模式、數(shù)據(jù)組織、技術(shù)路線等方面的探索，有許多經(jīng)驗(yàn)。

（一）確定管理模式，協(xié)同建設(shè)合理分工

圖 4 哨點(diǎn)系統(tǒng)管理與運(yùn)行模式

哨點(diǎn)系統(tǒng)協(xié)作伙伴由FDA、哨點(diǎn)系統(tǒng)協(xié)調(diào)中心和協(xié)作研究機(jī)構(gòu)組成（圖4）。FDA 為決策部門，負(fù)責(zé)管理哨點(diǎn)系統(tǒng)合同、確定戰(zhàn)略重點(diǎn)、明確項(xiàng)目要求、檢查工作成果；哨點(diǎn)系統(tǒng)協(xié)調(diào)中心負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)由數(shù)據(jù)和學(xué)術(shù)合作伙伴組成的協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，提供醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)研討科學(xué)技術(shù)，組織相關(guān)機(jī)構(gòu)專家。

協(xié)調(diào)中心設(shè)在哈佛Pilgrim 衛(wèi)生保健研究所，包括數(shù)據(jù)運(yùn)行、基礎(chǔ)設(shè)施及管理部門：

- 數(shù)據(jù)運(yùn)行部：哨點(diǎn)方法核心，應(yīng)用監(jiān)測核心，負(fù)責(zé)對哨點(diǎn)方法學(xué)和流行病學(xué)監(jiān)督

- 基礎(chǔ)設(shè)施部：哨點(diǎn)數(shù)據(jù)核心，負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)、程序和日常查詢工具開發(fā)監(jiān)督

- 管理部：為數(shù)據(jù)運(yùn)行和基礎(chǔ)設(shè)施部門提供管理支持，包括規(guī)劃委員會、隱私保護(hù)委員會以及利益沖突委員會。規(guī)劃委員代表來自FDA、協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)及患者組織，為FDA 和運(yùn)行中心提供咨詢，為各方提供溝通平臺。

（二）采取分布式系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫，確保患者隱私

哨點(diǎn)系統(tǒng)采取分布式系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫建設(shè)模式，數(shù)據(jù)由電子數(shù)據(jù)持有人保有并運(yùn)行，不屬于FDA 或哨點(diǎn)運(yùn)行中心。每個數(shù)據(jù)伙伴按照通用數(shù)據(jù)模型復(fù)制數(shù)據(jù)，并將數(shù)據(jù)置于防火墻內(nèi)，將安全性問題轉(zhuǎn)為哨點(diǎn)分布式數(shù)據(jù)庫查詢，一方面實(shí)現(xiàn)監(jiān)測醫(yī)療產(chǎn)品性能的目標(biāo)，同時(shí)也針對患者信息提供最高級別的保護(hù)。查詢結(jié)果多方共享。

（三）不斷開發(fā)監(jiān)測工具，實(shí)現(xiàn)主動監(jiān)測

目前FDA 已開發(fā)出主動安全性監(jiān)測的各種自動化工具，包括可在分布式數(shù)據(jù)環(huán)境中快速使用的常規(guī)查詢工具，如匯總表、模塊化程序和軟件工具包。這些工具共同支持 FDA 的主動風(fēng)險(xiǎn)識別與分析計(jì)劃（表3，表4）。

表3 監(jiān)測工具與功能

（四）注重方法創(chuàng)新與應(yīng)用，分階段提升系統(tǒng)能力

哨點(diǎn)系統(tǒng)推出多種評估方法，助力FDA 加強(qiáng)醫(yī)療產(chǎn)品的安全評估。早期方法項(xiàng)目，代表了新穎想法和創(chuàng)新，需要完成概念驗(yàn)證工作。中期方法項(xiàng)目，側(cè)重于方法學(xué)技術(shù)，這些技術(shù)在統(tǒng)計(jì)或流行病學(xué)上已證明是有價(jià)值的，但還沒有完全應(yīng)用于哨點(diǎn)分布式數(shù)據(jù)庫。后期方法項(xiàng)目，使用原型來促進(jìn)分析工具的開發(fā)、實(shí)施和增強(qiáng)。

（五）建立哨點(diǎn)通用數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)跨表數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)

哨點(diǎn)系統(tǒng)的通用數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)通過唯一人員標(biāo)識符PatID 實(shí)現(xiàn)跨表鏈接，數(shù)據(jù)伙伴可在本地迅速運(yùn)行分布式程序，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析（圖5）。

圖 5 哨點(diǎn)通用數(shù)據(jù)模型（7.00 版本）

表4 部分ARIA 分析與監(jiān)管行動表