移植心臟血管病的發(fā)病率和相關(guān)危險因素分析

陳文倩，孫彭賽男，黃潔，廖中凱，呂濱，喬樹賓，宋云虎，王巍，鄭哲，劉盛，胡盛壽

移植心臟血管?。–AV）是心臟移植術(shù)后長期存活的主要限制因素之一[1]。目前各移植中心報道的CAV 發(fā)病率不同，國際心肺移植協(xié)會（ISHLT）登記注冊數(shù)據(jù)90%來自北美和歐洲的白種人，報道心臟移植術(shù)后第5、10 年CAV 的發(fā)生率分別為30%、50%[2]，目前亞洲各移植中心關(guān)于CAV 發(fā)生率的報道較少，僅有中國臺灣、中國香港及韓國等報道，其中規(guī)模最大的研究納入了297 例患者。報道顯示，亞洲人群CAV 的發(fā)生率低于西方國家（術(shù)后第5 年：17.6% vs 30.0%；術(shù)后第10 年：39.7% vs 50.0%）[3-4]。CAV 發(fā)生發(fā)展的相關(guān)病理生理機制至今仍未完全闡明，尤其是亞洲人群CAV 的危險因素尚未達成共識。本研究回顧性分析了中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院525例心臟移植患者的CAV 發(fā)病率、相關(guān)危險因素以及與長期生存率的關(guān)系。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2004 年6 月至2017 年4月于阜外醫(yī)院接受心臟移植的670 例患者，排除25例圍術(shù)期死亡患者、4 例非CAV 原因再次移植患者、116 例未行冠狀動脈CT 血管成像（CTA）患者（包括27 例因腎功能不全患者），最終納入525 例患者。研究終點為發(fā)生CAV，并就CAV 陽性組和陰性組兩組患者的一般情況和近期和遠期的生存情況等進行了比較分析。

免疫抑制治療方案：所有患者均在術(shù)前1 h 和術(shù)后4 d 分別應(yīng)用1 次巴利昔單抗（20 mg/次）行免疫誘導(dǎo)。維持免疫抑制治療采用他克莫司（或環(huán)孢素)+嗎替麥考酚酯（或硫唑嘌呤）+皮質(zhì)激素的三聯(lián)免疫抑制方案。合并腎功能不全的患者加用西羅莫司，并將他克莫司或環(huán)孢素的目標血藥濃度減為原濃度的2/3。本中心未采用撤除激素方案。

CAV 的診斷和分級：在心臟移植術(shù)后第1 個月內(nèi)行CTA 除外供體冠狀動脈病變，分別在心臟移植術(shù)后第1、3、5、7、10年行CTA或冠狀動脈造影（CAG）檢查。CAV 定義為CTA 或CAG 發(fā)現(xiàn)任意一支冠狀動脈狹窄。按照ISHLT 分級標準分為CAV 0～3 級：CAV 0 級為CTA 或CAG 未發(fā)現(xiàn)明顯的冠狀動脈狹窄；CAV 1 級（輕度）為左主干狹窄＜50%，或主要血管狹窄＜70%，或任何分支血管狹窄＜70%（包括彌漫性狹窄），不伴移植心臟功能障礙；CAV 2 級（中度）為左主干狹窄＜50%，且單個主要冠狀動脈血管狹窄≥70%或2 支冠狀動脈血管中均存在孤立的分支血管狹窄≥70%，不伴移植心臟功能障礙；CAV 3級（重度）為左主干狹窄≥50%，或≥2 處主要冠狀動脈血管狹窄≥70%，或3 支冠狀動脈血管中均存在孤立的分支血管狹窄≥70%，或CAV 1 級和CAV 2 級伴移植物功能障礙（左心室射血分數(shù)≤45%，通常伴有節(jié)段性室壁運動異常），或移植心臟存在嚴重的限制性功能障礙。

統(tǒng)計學分析：應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示。計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示。組間正態(tài)分布的計量資料采用單因素方差分析，組間非正態(tài)分布者采用非參數(shù)檢驗分析，組間計數(shù)資料均采用卡方檢驗。對所有在單因素分析中P＜0.10 的重要的連續(xù)變量及分類變量隨后進行多因素分析。使用Kaplan-Meier 方法分析計算心臟移植術(shù)后生存率。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

接受心臟移植術(shù)患者及供者的一般情況：525 例心臟移植患者中位年齡46 歲，年齡最大者為70 歲，最小者為4 歲，平均年齡（43.69±13.84）歲，男性419 例（79.8%）。心臟移植供者中位年齡為29.85（5～50）歲，男性509 例（97.0%）。525 例患者移植前病因為心肌病者411 例（78.3%），病因為冠心病者86 例（16.4%）。

圖1 CAV 的累積發(fā)病率

CAV 發(fā)生和生存情況的分析（圖1、2）：平均隨訪（65.8±40.7）個月期間，共22 例（4.2%）心臟移植患者術(shù)后發(fā)生CAV，術(shù)后1、3、5、7、10 年累積發(fā)病率分別為0.2%、1.2%、2.7%、4.0%、10.4%（圖1），從心臟移植到發(fā)生CAV 的平均時間為（66.5±35.9）個月。Kaplan-Meier 曲線顯示，CAV 陰性組累積生存率高于CAV 陽性組（Log-rankP=0.039），CAV 陽性組患者5 年生存率（90.9% vs 93.3%）、10 年生存率（61.2% vs 86.8%）明顯低于CAV 陰性組患者（P均＜0.05）。CAV 陽性組患者中有10 例CAV 3 級，5 例CAV 2 級，7 例CAV 1 級；8 例CTA 結(jié)果提示其冠狀動脈從末端開始狹窄或呈彌漫性狹窄，其中5 例既有局部狹窄也有彌漫性狹窄。CAV 陽性組患者診斷CAV 后平均隨診（47.7±22.3）個月期間，共有8例死亡，包括6 例CAV 3 級，2 例CAV 2 級，診斷CAV 后平均生存時間為（42.3±26.7）個月；6 例患者存在左心室收縮功能不全（左心室射血分數(shù)＜50%），其中5 例死亡。

圖2 CAV 陽性組及陰性組的累積生存率

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）情況：CAV 陽性組中7 例行PCI，其中5 例系CVA 3 級，2 例系CVA2 級；隨訪期間死亡3 例，死因分別為猝死、消化道出血及心功能不全。此外該組中10 例CAV 3 級患者中5 例因冠狀動脈嚴重彌漫性狹窄而未行PCI，診斷CAV 后隨訪期間，3 例死亡，其中1 例猝死，2 例死于心功能不全。

CAV 陽性組及陰性組的單因素分析（表1）：CAV 陽性組及陰性組的患者年齡、性別、體重指數(shù)以及供體年齡、性別，移植前病因，術(shù)前群體反應(yīng)性抗體（PRA）陽性及術(shù)后PRA 陽性，人類白細胞抗原（HLA）位點錯配和供心冷缺血時間等差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。此外，CAV 陽性組患者中也未觀察到更多術(shù)前新生供體特異性抗體（donorspecific antibody，DSA），鑒于本中心DSA 檢測例數(shù)較少，此次未能分析新生DSA 與CAV 的關(guān)系。單因素分析結(jié)果表明，術(shù)后總膽固醇水平異常、術(shù)后未堅持服用他汀類藥物、術(shù)后吸煙史、術(shù)后免疫抑制劑選擇與CAV 的發(fā)生相關(guān)（P均＜0.05）。與CAV陰性組患者相比，陽性組患者術(shù)后總膽固醇水平異常的比例（50.0% vs 15.9%，P＜0.01）、術(shù)后總膽固醇平均值[（5.76±1.02）mmol/L vs（4.91±1.37）mmol/L，P＜0.01]，術(shù)前吸煙史的比例（68.2% vs 47.1%，P=0.05）均更高。CAV 陽性組患者中未觀察到更多的術(shù)前外周血管疾病、術(shù)前糖尿病史及更高的術(shù)后糖化血紅蛋白水平。

表1 CAV 陰性組及陽性組的單因素分析 [例(%)]

多因素回歸分析：結(jié)果顯示，術(shù)后吸煙史（HR=4.957，95%CI：1.718～14.296，P=0.003）、術(shù)后未堅持服用他?。℉R=4.273，95%CI：1.736～10.517，P=0.002）及術(shù)后環(huán)孢素的使用（與術(shù)后使用他克莫司相比）（HR=2.748，95%CI：1.010～17.474，P=0.048）與CAV 的發(fā)生有關(guān)。CAV 陽性組在高膽固醇血癥（P=0.062）方面的差異無統(tǒng)計學意義。

急性細胞排斥反應(yīng)分析：185 例連續(xù)心臟移植患者術(shù)后1 年內(nèi)采用心內(nèi)膜活檢診斷急性細胞排斥反應(yīng)，并按照1990 年版ISHLT 急性細胞排斥反應(yīng)（ACR）分級系統(tǒng)評價急性排斥反應(yīng)的嚴重程度，分為0 級、Ⅰa 級、Ⅰb 級、Ⅱ級、Ⅲa 級、Ⅲb 級和Ⅳ級，分別標記為 0、1、2、3、4、5、6 分，計算每位患者ACR 評分（ACR 評分總分/心肌活檢次數(shù)），CAV 陽性組中未觀察到有更高的ACR 評分[（0.41±0.37）分 vs（0.69±0.62）分，P=0.048]。發(fā)生CAV 的患者中2 例有明確的術(shù)后1 年后停用免疫抑制劑的病史，其中1 例新生PRA 陽性。另外，與術(shù)后服用環(huán)孢素的患者相比，服用他克莫司的患者CAV 的發(fā)病率低（2.1% vs 6.0%，P=0.02）；與術(shù)后服用硫唑嘌呤的患者相比，服用嗎替麥考酚酯的患者CAV 的發(fā)病率低（3.7% vs 16.7%，P=0.04）。

3 討論

本中心心臟移植CAV 的發(fā)生率明顯低于ISHLT登記注冊數(shù)據(jù)（術(shù)后5 年：2.7% vs 30%,術(shù)后10 年：10.4% vs 50%），可能是由于：（1）本中心心臟移植患者中以冠心病為病因者所占比例?。?6.4%），ISHLT注冊登記中占37.0%[5-7]。（2）本中心心臟移植患者中位年齡為46 歲，明顯低于ISHLT 注冊登記的54歲[7-8]。（3）種族和民族的差異也可能參與其中。（4）未行CTA 的患者未納入到研究中，可能也是本中心CAV 發(fā)生率偏低的參與因素之一。

本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后總膽固醇升高的患者CAV 的發(fā)病率更高，CAV 陽性組術(shù)后總膽固醇平均值更高。國外一項納入297 例患者的研究，也發(fā)現(xiàn)術(shù)后膽固醇升高是CAV 發(fā)生的重要危險因素之一[9]。這可能與高膽固醇血癥可促進纖維脂質(zhì)增生有關(guān)[10]。多因素分析顯示術(shù)后是否堅持服用他汀類藥物與CAV 的發(fā)生有關(guān)。根據(jù)國際指南建議心臟移植患者若無他汀類藥物使用禁忌證術(shù)后均常規(guī)加用[11]。Kobashigawa 等[12]納入125 例患者平均隨訪48 個月的多中心研究，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)膜厚度小于0.5 mm 組他汀類藥物的使用比例較大于0.5 mm 組更高（41% vs 25%，P＜0.05）。此外，還有研究表明他汀類藥物還可通過免疫調(diào)節(jié)作用減緩CAV 的進展[13-15]，以及被證明能抑制促炎細胞因子的活性并保護人心臟移植患者的冠狀動脈內(nèi)皮功能[16]。

單因素及多因素危險因素分析均表明有術(shù)后吸煙史的患者CAV 發(fā)生率增加。Botha 等[17]納入了526 例心臟移植患者平均隨訪（10.1±4.4）年的研究，發(fā)現(xiàn)移植后吸煙史是CAV 發(fā)生的重要預(yù)測因子?？赡芘c吸煙導(dǎo)致全身性炎癥和氧化應(yīng)激增加，從而導(dǎo)致心肌和血管的破壞有關(guān)[18-19]。

本研究未發(fā)現(xiàn)術(shù)前高血壓史、術(shù)前糖尿病史及術(shù)后糖化血紅蛋白水平與CAV 的發(fā)生存在統(tǒng)計學相關(guān)性。可能與本中心術(shù)前高血壓史患者比例較低且術(shù)后血壓控制好有關(guān)。本中心患者術(shù)后隨訪時間相對較短，糖尿病病史與CAV 的關(guān)系可能需要更長期的觀察。

有研究發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)評分越高、排斥反應(yīng)發(fā)作次數(shù)越多，是CAV 發(fā)生的獨立危險因素[8,20]，但也有研究表明急性排斥反應(yīng)與CAV 的發(fā)生無關(guān)[21]，目前急性排斥反應(yīng)與CAV 發(fā)生的關(guān)系仍存在爭議[22]。本研究并未發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1 年CAV 陽性組有更高的排斥反應(yīng)評分，可能與急性細胞排斥反應(yīng)發(fā)生率低有關(guān)，本中心一項納入214 例受體的研究，發(fā)現(xiàn)采用巴利昔單抗聯(lián)合經(jīng)典三聯(lián)免疫抑制方案，心臟移植術(shù)后1 年急性細胞排斥反應(yīng)發(fā)生率為8.4%[23]，明顯低于ISHLT 報道的24.2%[24]。本中心患者在術(shù)后第1 年內(nèi)依從性較好，但心臟移植1 年內(nèi)無急性細胞排斥反應(yīng)的患者，在心臟移植術(shù)后中晚期，若自行減量或停用免疫抑制治療可能都會影響急性細胞排斥反應(yīng)的發(fā)生。

在非免疫因素中，目前很多研究表明供者年齡與CAV 的發(fā)生有關(guān)[25-28]，本研究中CAV 陽性組及陰性組在供體年齡無顯著性差異，原因可能是本中心供者年齡低于西方國家（供者年齡中位數(shù)，30 歲vs 42 歲）[7]。本研究未發(fā)現(xiàn)CAV 與HLA 位點錯配、術(shù)前及術(shù)后PRA 陽性及供心冷缺血時間等明顯相關(guān)，可能與CAV 陽性組例數(shù)不夠多、觀察時間較短、術(shù)前PRA 陽性率低和PRA 陽性患者的抗體水平亦較低等有關(guān)。本次研究沒有統(tǒng)計熱缺血時間，需要進一步研究。

目前尚不清楚鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在CAV 預(yù)防方面是否存在差異。一項在343 例首次接受心臟移植的患者進行的多中心隨機試驗表明，雖然環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯組和他克莫司+嗎替麥考酚酯組術(shù)后1 年生存率沒有顯著性差異，他克莫司+嗎替麥考酚酯組排斥反應(yīng)發(fā)生率明顯低于環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯組[29]。另一項單中心前瞻性隨機試驗納入了60 例心臟移植患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后10 年使用他克莫司+嗎替麥考酚酯組未發(fā)生CAV 的比例明顯高于環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯組（45.8% vs 8.0%，P=0.003）[30]。本中心單因素分析發(fā)現(xiàn)相比于環(huán)孢素A，使用他克莫司的患者CAV 的發(fā)生率更低，本研究的結(jié)果與上述國外研究相似。本研究還發(fā)現(xiàn)，相比于使用硫唑嘌呤，使用嗎替麥考酚酯的患者CAV 的發(fā)生率更低。Kaczmarek 等[31]在一項單中心前瞻性研究中證實，嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤相比能夠顯著地降低CAV 的發(fā)生率。Johnsson 等[32]發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯是唯一一種幾乎能完全抑制成纖維細胞增殖的免疫抑制藥物，具有優(yōu)異的免疫抑制特性，通過抑制成纖維細胞增殖和保護血管內(nèi)皮來預(yù)防CAV。此外Rose等[33]觀察到與硫唑嘌呤相比，嗎替麥考酚酯能減少抗內(nèi)皮波形蛋白抗體產(chǎn)生。本中心使用西羅莫司的患者較少，未能得到其與CAV 的關(guān)系。

本研究的不足之處在于為回顧性分析，非隨機對照研究，且CAV 陽性組和陰性組例數(shù)差異較大，導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏倚。本中心在2011 年5 月后未再常規(guī)行心內(nèi)膜活檢診斷排斥反應(yīng)，因此僅分析了2004 年6 月至2011 年5 月連續(xù)心臟移植患者心內(nèi)膜活檢結(jié)果與CAV 關(guān)系。因為去神經(jīng)作用，CAV通常表現(xiàn)為無癥狀心肌梗死、嚴重心律失常及猝死，本中心生存率明顯高于國際數(shù)據(jù)，CAV 的發(fā)病率及致死率可能稍被低估。