抗凝門(mén)診非瓣膜性心房顫動(dòng)患者口服抗凝藥物出血發(fā)生情況分析

丁征，王瑩，彭昆，陳星偉，于歡，楊敏，鄭英麗

非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）患者應(yīng)用華法林或新型口服抗凝藥物（NOACs）可明顯減少腦卒中和全身性栓塞事件，從而改善預(yù)后。出血是抗凝藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，服用抗凝藥物期間一旦出血，需要評(píng)估是大出血還是小出血、是否需要停用抗凝藥物、是否需要抗凝逆轉(zhuǎn)劑、何時(shí)重新開(kāi)始抗凝治療等問(wèn)題?？鼓幬飸?yīng)用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)能夠能夠?yàn)閰^(qū)域性的患者治療策略提供指導(dǎo)。

本研究基于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院抗凝門(mén)診所接診的患者信息，分析真實(shí)世界NVAF 患者使用華法林和NOACs 抗凝治療的安全性。

1 資料與方法

研究對(duì)象：收集2014 年11 月至2019 年1 月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院抗凝門(mén)診因NVAF 正在應(yīng)用或擬應(yīng)用口服抗凝藥（OAC，包括華法林、達(dá)比加群酯、利伐沙班）的患者。初次服用OAC 的患者接受藥師的用藥教育，幫助患者提高對(duì)藥物的理解，改善服藥和就診的依從性。

研究方法：通過(guò)HIS 系統(tǒng)和工作記錄收集整理患者的隨訪信息，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（年齡、性別）和臨床信息（診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查、使用的抗凝藥物、合并用藥、出血和栓塞事件）。

出血事件定義和評(píng)估：本研究采用國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)和靜脈血栓栓塞的非外科手術(shù)患者出血的定義[1-2]。其中，大出血定義為：致死性出血和（或）有癥狀的重要器官或部位出血，如顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)腔、心包、或肌筋膜氏綜合征，和（或）出血導(dǎo)致血紅蛋白下降≥20 g/L，和（或）需要輸注≥2 個(gè)單位全血或紅細(xì)胞。臨床相關(guān)非大出血（CRNMB）定義為除了大出血定義中的內(nèi)容、符合以下任何一條：（1）需要專(zhuān)業(yè)醫(yī)療人員的醫(yī)學(xué)干預(yù)；（2）導(dǎo)致住院或需要提高診療水平；（3）需要醫(yī)療人員進(jìn)行面對(duì)面的評(píng)估。其他類(lèi)型的出血?dú)w類(lèi)為小出血。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 20.0 軟件分析抗凝門(mén)診接診的NVAF 患者隨訪數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以頻次或例數(shù)（百分比）表示。組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析以及χ2及或Fisher 精確檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

抗凝門(mén)診中應(yīng)用不同OAC 的NVAF 患者的基本情況（表1）：一共納入711 例NVAF 患者，其中682 例應(yīng)用OAC，應(yīng)用華法林、達(dá)比加群酯、利伐沙班的患者分別有551 例、83 例和48 例，22 例患者符合抗凝適應(yīng)證但未應(yīng)用OAC 抗凝，7 例患者因其他原因需暫停用OAC。應(yīng)用上述三種OAC 的患者的其他情況見(jiàn)表1。

表1 抗凝門(mén)診中應(yīng)用不同口服抗凝藥的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的基本情況[例（%）]

抗凝門(mén)診中應(yīng)用不同OAC 的NVAF 患者中不良事件發(fā)生情況（表2）：682 例患者共發(fā)生174 例次（25.5%）出血事件，其中16 例（2.3%）患者發(fā)生CRNMB，10 例（1.5%）患者發(fā)生大出血。小出血148例次，占就診次數(shù)的4.8%。接受華法林、達(dá)比加群酯、利伐沙班治療的患者中出血發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.679）。

華法林抗凝患者中國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在不同范圍內(nèi)的百分比和危急值分析：在服用華法林的患者中，INR ＜2.0 的次數(shù)占56.0%（1 608/2 869），INR 處 于2.0～3.0 的次數(shù)占45.3%（1 301/2 869），INR ＞3.0 的次數(shù)占6.0%（171/2 869）。華法林抗凝治療期間INR ＞4.5（危急值）的患者有27 例（0.94%），具體影響因素分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 抗凝門(mén)診中應(yīng)用不同口服抗凝藥的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中不良事件發(fā)生情況

表3 華法林抗凝治療期間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞4.5 的影響因素分析

華法林抗凝期間的出血事件分析（表4）：華法林治療期間患者的出血事件多為小出血和CRNMB，但絕大多數(shù)小出血事件發(fā)生時(shí)的平均INR 未高于目標(biāo)范圍的上限，經(jīng)問(wèn)診和檢查發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)出血事件與患者出血部位的相關(guān)疾病有關(guān)；而CRNMB 和大出血事件可能與患者自身疾病和INR 控制情況均相關(guān)。

表4 華法林抗凝期間的出血事件分析和降低出血風(fēng)險(xiǎn)的措施

3 討論

本研究中服用華法林者中大出血和CRNMB 發(fā)生率分別為1.3%和2.5%，小出血事件占就診次數(shù)的21.2%，說(shuō)明真實(shí)世界中華法林導(dǎo)致的小出血事件非常普遍。隨機(jī)臨床研究顯示，心房顫動(dòng)患者使用維生素K 拮抗劑或肝素抗凝治療時(shí)每年大出血事件發(fā)生率為0～7%[2]；而華法林（Marevan，芬蘭）標(biāo)簽提示，每年約有8%服用華法林的患者出現(xiàn)出血，其中1%為嚴(yán)重出血；NOACs 在NVAF 患者中應(yīng)用的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，華法林抗凝治療每年的CRNMB 發(fā)生率為2.5%[3-4]。這些研究結(jié)果的異質(zhì)性與研究人群存在差異納入初始服用還是“有經(jīng)驗(yàn)”的OAC 人群及隨訪時(shí)間、大出血定義不同等因素相關(guān)。

本研究服用達(dá)比加群酯者中，18.1%發(fā)生了出血事件（小出血、CRNMB 和大出血發(fā)生率分別為15.7%、1.2%、1.2%），消化道不適發(fā)生率為9.6%。在觀察達(dá)比加群酯在心房顫動(dòng)患者中預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞的Ⅲ期臨床RE-LY 研究[3]中，約16.6%的患者發(fā)生了不同程度的出血。Yap 等[5]報(bào)道了一項(xiàng)真實(shí)世界的回顧性分析，共納入2010 年至2013 年期間在馬來(lái)西亞國(guó)立衛(wèi)生研究院接受達(dá)比加群治療的心房顫動(dòng)患者510 例，平均隨訪時(shí)間為315（1～1 096）天，共16 例（3.1%）患者發(fā)生出血事件，其中大出血2 例（0.4%）；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為消化不良，共20 例（3.9%）患者發(fā)生；無(wú)患者發(fā)生缺血性腦卒中，1 例（0.2%）患者發(fā)生出血性腦卒中。本研究中出血和消化不良的發(fā)生率高于該亞洲人群的研究結(jié)果，可能是樣本量不足導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差。

比較利伐沙班與華法林在NVAF 患者中預(yù)防卒中和全身性栓塞的Ⅲ期臨床ROCKET-AF 研究[4]中，利伐沙班治療者中大出血和CRNMB 的發(fā)生率為14.91%[4]，而本研究中利伐沙班治療者中大出血和CRNMB 的發(fā)生率為6.3%，遠(yuǎn)低于控制良好的隨機(jī)對(duì)照研究和真實(shí)世界研究的發(fā)生率[6]。這可能是由于隨訪不足所致，NOACs 無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能也為不良事件的追蹤和記錄帶來(lái)一定的困難。

本研究中用華法林者中小出血事件發(fā)生率高于用達(dá)比加群酯者，大出血事件略高，用利伐沙班者的小出血和大出血事件則更高。這主要在于真實(shí)世界研究所需樣本量較大，數(shù)據(jù)異質(zhì)性強(qiáng)，混雜和干擾因素多，例如本研究中應(yīng)用華法林者分別是應(yīng)用達(dá)比加群酯、利伐沙班者的6.6 倍和11.5 倍，數(shù)據(jù)較少而不能準(zhǔn)確獲取NOACs 不良事件發(fā)生率；另外，門(mén)診難以獲得患者全面的就診信息，患者隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一致，部分患者并未選擇在抗凝門(mén)診長(zhǎng)期隨訪，導(dǎo)致出血和栓塞事件的信息收集不完整；此外，不同研究對(duì)出血的定義和出血事件的界定有一定差異，例如，不同醫(yī)務(wù)人員對(duì)血腫面積和嚴(yán)重程度的判斷也會(huì)造成事件分類(lèi)的差異。

本研究分析了服用華法林的患者INR 在不同范圍內(nèi)的次數(shù)占比，INR 在目標(biāo)范圍（2.0～3.0）的次數(shù)占所有測(cè)得INR 的45.3%，INR ＜2.0 占56.0%。NOACs 在NVAF 患者中應(yīng)用的所有III 期臨床研究對(duì)于接受華法林治療的患者所采用的目標(biāo)INR 為2.0～3.0，但亞洲人抗凝強(qiáng)度稍低，覆蓋日本人群的J-ROCKET研究采用較低的INR目標(biāo)范圍（1.6～2.6）[7]。一項(xiàng)涉及中國(guó)人心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后低強(qiáng)度抗凝治療的臨床研究提示，INR 維持在1.8～2.0 時(shí)，中國(guó)患者血栓并發(fā)癥未增加而出血并發(fā)癥發(fā)生率及病死率明顯降低[8]；本研究抗凝門(mén)診的INR 目標(biāo)范圍也規(guī)定為1.8～2.5 之間，因此INR ＜2.0 占比更高。心房顫動(dòng)管理臨床指南建議，患者INR 處于治療范圍內(nèi)的時(shí)間百分比（TTR）至少≥65%才能使療效和安全性最大化[9]，但臨床實(shí)踐中很難達(dá)到這一目標(biāo)[10]。雖然TTR 是華法林抗凝控制的重要指標(biāo)，但由于抗凝門(mén)診隨訪不穩(wěn)定，難以獲得準(zhǔn)確的TTR，因此未進(jìn)行TTR 的分析。GARFIELD-AF 研究（n=9 934）結(jié)果顯示，只有41.1%的患者TTR ≥65%，所有INR 中只有51.4%處于治療范圍（2.0～3.0），三分之一的INR 低于治療范圍[11]。本研究結(jié)果與之基本一致。

對(duì)于接受華法林抗凝治療的患者，INR ＞3.0時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是當(dāng)INR ＞3.5 時(shí)有顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[12]。對(duì)于INR ＞4.5 的患者，《華法林抗凝治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》建議停用華法林并使用維生素K11.0～2.5 mg[13]。臨床上除了評(píng)估和解除危急值可能造成的出血風(fēng)險(xiǎn)，還需要分析事件的原因，為后續(xù)的治療消除隱患。本研究門(mén)診環(huán)境中影響INR 危急值的比較明確的因素包括華法林快代謝型（可能攜帶CYP2C9*2 或*3 基因型）、合并用藥（如胺碘酮、苯溴馬隆、非諾貝特、喹諾酮類(lèi)抗菌藥物、唑類(lèi)抗真菌藥物等）、合并疾?。ò┌Y、腹瀉等）以及患者自行加量等，這些影響因素的識(shí)別對(duì)于未來(lái)進(jìn)行有預(yù)見(jiàn)性的抗凝管理至關(guān)重要。

本研究中服用華法林期間發(fā)生小出血事件的患者，平均INR 通常在治療范圍內(nèi)（2.0～3.0），提示很多情況下出血事件是由于患者自身的相關(guān)疾病引起，而華法林的抗凝作用可能僅為相關(guān)部位出血事件的誘發(fā)因素。例如，經(jīng)常牙齦自發(fā)性出血的患者可能通常合并牙齦炎或牙周炎，此時(shí)應(yīng)及時(shí)口腔科診療，去除出血的誘發(fā)因素，避免因合并抗凝藥導(dǎo)致出血過(guò)多；腦出血嚴(yán)重危及生命，高血壓且血壓控制不穩(wěn)定的患者如果同時(shí)合并腦血管病，出血風(fēng)險(xiǎn)大大增加[14]。

在臨床實(shí)踐中，對(duì)于服用抗凝藥物期間發(fā)生出血事件的患者，應(yīng)首先確定是否為抗凝過(guò)度引起，如果為抗凝過(guò)度，應(yīng)分析抗凝過(guò)度的原因（食物-藥物相互作用、服用錯(cuò)誤、疾病變化等），并再次進(jìn)行患者宣教；如果非抗凝過(guò)度（INR 在治療范圍內(nèi)）引起的出血，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注出血部位是否合并相關(guān)疾病而誘發(fā)出血，并囑患者于相關(guān)專(zhuān)科就診治療。