阜外醫(yī)院醫(yī)師和藥師協(xié)作規(guī)范化抗凝管理的回顧性分析

鄭英麗，丁征，于歡，王瑩，潘文斐，陳星偉

對于置換機(jī)械瓣、腦卒中高風(fēng)險心房顫動患者和血栓栓塞性疾病患者，規(guī)范的抗凝治療不但可提高依從性，而且可降低出血并發(fā)癥。自1968 年美國開始開展抗凝門診（anticoagulation clinic，AC）工作之后，英國、法國、加拿大、澳大利亞、韓國、泰國、日本等國家以及中國香港和中國臺灣相繼開展抗凝門診，抗凝門診的目的是給使用抗凝藥物的患者提供專業(yè)的、持續(xù)的抗凝治療管理，在權(quán)衡栓塞和出血風(fēng)險的基礎(chǔ)上制訂優(yōu)化的個體化方案?？鼓T診由專業(yè)經(jīng)驗豐富的心內(nèi)科醫(yī)師、抗凝藥師和護(hù)士團(tuán)隊提供優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)，藥師也不同程度地參與了華法林的抗凝管理。國內(nèi)一些大型醫(yī)學(xué)中心也探索和開展了不同形式的抗凝門診。一些具有協(xié)議處方權(quán)的藥師開設(shè)了獨立的抗凝門診[1-2]。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院在急重癥中心和藥劑科共同倡導(dǎo)和準(zhǔn)備下，于2014 年11 月開設(shè)抗凝門診。每周一至周五下午，在門診固定診室，醫(yī)師和藥師共同接診需要抗凝治療的患者。醫(yī)師側(cè)重問診、處方藥物及開具化驗單；藥師側(cè)重患者的用藥指導(dǎo)、關(guān)注藥物之間的相互作用及藥物不良反應(yīng)等。同時，藥師也對住院抗凝患者進(jìn)行管理。本研究對在阜外醫(yī)院接受醫(yī)師和藥師協(xié)作規(guī)范化抗凝管理的患者進(jìn)行回顧性分析，希望能為改善抗凝治療現(xiàn)狀和提高抗凝質(zhì)量提供參考。

1 資料與方法

研究人群：分析整理2014 年11 月25 日至2019 年3 月31 日中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院醫(yī)師和藥師協(xié)作規(guī)范化抗凝管理患者的相關(guān)信息?；颊咔闆r來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）和工作數(shù)據(jù)庫，包括人口統(tǒng)計學(xué)信息、臨床信息和治療藥物監(jiān)測。分析的患者包括：接受人工心臟瓣膜置換術(shù)患者、腦卒中高危的心房顫動患者和血栓栓塞性疾病患者。分析的藥物包括維生素K 拮抗劑華法林和新型抗凝藥物（new oral anticoagulants，NOACs）。對于使用華法林的患者，計算國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）在目標(biāo)范圍內(nèi)時間的百分比（time in therapy range，TTR）。采用國際血栓與止血學(xué)會心房顫動和靜脈血栓栓塞的非外科手術(shù)患者出血的定義，其中大出血定義為：致命性出血，和（或）有癥狀的重要器官或部位的出血，如顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、腹膜后、關(guān)節(jié)腔、心包或肌筋膜氏綜合征，和（或）出血導(dǎo)致血紅蛋白下降≥20 g/L，和（或）需要輸注≥2 個單位全血或紅細(xì)胞；臨床相關(guān)非大出血（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）的定義為除了大出血定義中內(nèi)容、符合以下任何一條：（1）需要專業(yè)醫(yī)療人員的醫(yī)學(xué)干預(yù)；（2）導(dǎo)致住院或需要提高護(hù)理水平；（3）需要醫(yī)療人員進(jìn)行面對面的評估；其他類型的出血歸類為小出血。對于所有類型的出血事件，單個患者僅計數(shù)1 次，但患者可能歸屬于多個類型的事件。

抗凝門診：抗凝門診不屬于任何科室和病區(qū)，對所有有抗凝需求的患者開放，就診流程見圖1。門診抽血室也開展了INR 即時檢測（point-of-care test，POCT）等項目。

抗凝教育：臨床藥師在病區(qū)為患者進(jìn)行抗凝藥物的宣教，提供詳細(xì)專業(yè)的用藥教育，耐心解答患者服藥問題，為進(jìn)行全面、規(guī)范、個體化的長期管理提供基礎(chǔ)。每個病區(qū)藥師平均每月進(jìn)行約50 例次的華法林用藥教育，針對不同手術(shù)的患者進(jìn)行個性化的指導(dǎo)，大大提高了患者滿意度。

統(tǒng)計學(xué)分析：連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；分類資料以%描述。

圖1 抗凝門診就診流程

2 結(jié)果

自2014 年11 月至2019 年3 月，管理患者3 072 例，接診患者9 260 例次。不同病種患者就診情況（表1）。

阜外醫(yī)院抗凝門診不同病種的抗凝藥物使用情況見表2。人工心臟瓣膜置換術(shù)后患者只能使用華法林抗凝；有抗凝指征并接受抗凝治療的心房顫動患者中，68.16%（698/1 024）應(yīng)用了華法林；而在接受抗凝治療的血栓栓塞性疾病患者中，22.05%（84/381）的患者應(yīng)用了利伐沙班。隨著NOACs 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷充實，指南推薦腦卒中風(fēng)險高危的心房顫動患者首選NOACs，達(dá)比加群酯和利伐沙班應(yīng)用的比例逐年增加（圖2）。

以2014 年11 月至2019 年3 月間心房顫動服用華法林的患者為例，隨訪次數(shù)≥6 次者為171 例，采用Rosendaal 方法計算INR 在目標(biāo)范圍內(nèi)時間的百分比為（73.21±0.17）%。期間發(fā)生小出血的發(fā)生率為4.08%（117/2 869），CRNMB 發(fā)生率為0.49%（14/2 869），大出血發(fā)生率為0.24%（7/2 869）；0.10%（3/2 869）患者發(fā)生腦梗塞。

新型口服抗凝藥使用與醫(yī)?？刭M(fèi)的平衡。達(dá)比加群酯和利伐沙班分別以非瓣膜性心房顫動的適應(yīng)證進(jìn)入北京市醫(yī)保報銷范圍后，報銷限定條件為華法林控制不良或出血高風(fēng)險的患者，出現(xiàn)醫(yī)保報銷金額及門診用藥金額持續(xù)增長過快的情況，臨床藥師擬定了“華法林控制不良或出血高風(fēng)險的患者”標(biāo)準(zhǔn)，在征求臨床專家意見的基礎(chǔ)上，經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療委員會審核批準(zhǔn)，通過并執(zhí)行了《新型口服抗凝藥物專項點評標(biāo)準(zhǔn)》（表3）。

表1 不同病種患者的就診情況比較

表2 不同抗凝適應(yīng)證的藥物選擇情況[例（%）]

圖2 2014 年至2018 年間心房顫動患者選擇不同抗凝藥物的人數(shù)變化情況

表3 新型口服抗凝藥物專項點評標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)過近1 年時間的點評和反饋，達(dá)比加群酯和利伐沙班的月均藥品醫(yī)保用量分別降低了32.0%和2.5%，有效地控制了醫(yī)保費(fèi)用的增長。

3 討論

3.1 阜外醫(yī)院抗凝管理的成果和優(yōu)勢

抗凝管理的對象是需要接受抗凝治療的患者，包括治療前和治療后的住院和門診患者，臨床藥師直接面對患者，重點關(guān)注藥物使用和監(jiān)護(hù)的過程，在“以患者為中心”的基礎(chǔ)上進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)。

雖然華法林有很多局限性，劑量調(diào)整和監(jiān)測都比較繁瑣，但通過專科門診對患者隨訪和教育并進(jìn)行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強(qiáng)患者的依從性和用藥的安全性。NOACs 的最大優(yōu)勢在于無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，但仍需要隨訪[3-4]。藥師在治療前需對患者進(jìn)行用藥教育，一旦錯服、漏服或多服都可能使患者暴露于血栓或出血的風(fēng)險之中；確?；颊哒_服藥和良好的依從性是非常重要的任務(wù)?！斗前昴げ⌒姆款潉踊颊邞?yīng)用新型口服抗凝藥物中國專家建議》推薦所有服用NOACs 的患者至少應(yīng)每3 個月進(jìn)行一次專門的隨訪，由有經(jīng)驗的醫(yī)師或在專業(yè)門診進(jìn)行[5]。

與普通門診相比，阜外醫(yī)院抗凝門診由醫(yī)師和藥師共同出診，患者用藥的依從性、有效性和安全性大大提高，心房顫動服用華法林患者平均TTR ＞70%，達(dá)到了指南對于華法林控制良好的要求（TTR＞65%～70%）[6]。以往的研究證實了醫(yī)師和藥師合作的抗凝門診模式可以降低抗凝并發(fā)癥的發(fā)生率；顯著降低醫(yī)療費(fèi)用和患者去急診室的次數(shù)[7]；臨床藥師耐心的用藥教育、個性化用藥建議和專業(yè)的用藥指導(dǎo)，可減輕醫(yī)師的負(fù)擔(dān)，提高患者的依從性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。阜外醫(yī)院的全程化抗凝管理的結(jié)果也證實了上述部分結(jié)論；在后續(xù)的工作中，我們會繼續(xù)對患者進(jìn)行管理和隨訪，期待給患者更多幫助的同時，為醫(yī)院藥學(xué)的可持續(xù)發(fā)展探索新的模式，并且可以為醫(yī)院運(yùn)營管理提供更多的有力支持。

本研究中非瓣膜性心房顫動的患者使用的抗凝藥物由單一的華法林逐漸發(fā)展為多樣化，醫(yī)師和患者更偏好使用NOACs，但NOACs 較高的費(fèi)用也是患者考慮的重要因素；靜脈血栓栓塞性疾病使用的主要抗凝藥物是利伐沙班，其1 天1 次的用藥方案比達(dá)比加群酯1 天2 次更為便捷。研究的結(jié)果表明當(dāng)前臨床實踐與歐美和我國的臨床指南基本契合，即一般情況下，非瓣膜性心房顫動和靜脈血栓栓塞性疾病首選NOACs[6，9]，但這些推薦在真實世界的實踐受到較多因素影響。

對于住院患者的抗凝教育工作，由醫(yī)師或護(hù)士不定期宣教的形式轉(zhuǎn)變?yōu)閷ｉT由藥師系統(tǒng)管理的形式，藥師每日固定時間為病區(qū)所有需要接受抗凝治療的患者及家屬進(jìn)行用藥教育，患者的理解度、滿意度和依從度更高，進(jìn)一步降低長期抗凝治療并發(fā)癥的風(fēng)險。

3.2 新形勢下藥師在醫(yī)?？刭M(fèi)方面的作用

接受抗凝管理的患者在選擇口服抗凝藥物時，除了適應(yīng)證、藥物使用的方便性（是否需要頻繁監(jiān)測、每日需服藥幾次）和安全性（是否有相應(yīng)的拮抗劑）外，醫(yī)師和患者同樣會考慮藥品的價格和醫(yī)保屬性。達(dá)比加群和利伐沙班被納入醫(yī)保目錄后，選擇或換用上述兩種藥物的患者激增，甚至很多華法林控制良好的患者也希望換成這種無需監(jiān)測INR 值的藥物，但后果是醫(yī)保費(fèi)用持續(xù)性增加，因為心房顫動患者通常需要長期甚至終生服用抗凝藥物。為解決這一困境，藥師在醫(yī)?？刭M(fèi)方面起到樞紐作用，需要尋找遵循指南推薦（心房顫動和靜脈血栓栓塞性疾病首選NOACs）與醫(yī)保僅限定高?；颊咧g的平衡，制訂標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行點評反饋，發(fā)展為醫(yī)院藥事管理的重要一環(huán)。本研究中，經(jīng)過臨床藥師與醫(yī)保部門的合作，在平衡NOACs 的合理使用和醫(yī)保控費(fèi)方面效果顯著。

3.3 藥師參與的門診—發(fā)揮作用與規(guī)避風(fēng)險

藥師具有藥理學(xué)、藥代動力學(xué)等專業(yè)知識，更擅長處理藥物相互作用與藥物不良反應(yīng)，與醫(yī)師密切合作，能夠使患者更快獲得穩(wěn)定的藥物劑量并能及時監(jiān)測和處理不良事件；藥師能為患者提供直接而詳細(xì)的用藥指導(dǎo)，提高患者對藥物的理解程度和用藥的依從性；通過藥師的定期隨訪監(jiān)測，確保穩(wěn)定抗栓療效并降低栓塞和出血并發(fā)癥的發(fā)生率；此外，藥師還擅長利用精準(zhǔn)醫(yī)療的手段，通過藥學(xué)基因組學(xué)和血藥濃度監(jiān)測的結(jié)果協(xié)助個體化治療。但藥師沒有處方權(quán)，應(yīng)在合理合法的范圍內(nèi)最大限度地發(fā)揮自己的作用。

在美國，獲得藥學(xué)博士或碩士學(xué)位，并有臨床工作經(jīng)驗或?qū)I(yè)證書或同等經(jīng)歷的藥師可以出抗凝門診；為了更好地管理患者的某些特定的藥物治療，包括華盛頓、加利福尼亞在內(nèi)的29 個州允許藥師與醫(yī)師達(dá)成一個書面合作協(xié)議，由醫(yī)師把處方權(quán)委托給藥師，委托書必須得到醫(yī)師、所在醫(yī)院和州的藥學(xué)委員會批準(zhǔn)。

目前，中國的法律法規(guī)沒有授予藥師處方權(quán)。在此情況下，為了避免不必要的糾紛，在沒有得到醫(yī)院授予處方權(quán)（或有限的處方權(quán)）情況下，建議藥師不要處方藥物。

3.4 抗凝門診藥事服務(wù)價值體現(xiàn)的探索

阜外醫(yī)院抗凝門診就診的患者只需要按出診醫(yī)師的職稱支付相應(yīng)的醫(yī)事服務(wù)費(fèi)，藥師沒有單獨或額外收取費(fèi)用。雖然在2018 年11 月國家衛(wèi)生健康委和國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合印發(fā)的《關(guān)于加快藥學(xué)服務(wù)高質(zhì)量發(fā)展的意見》中明確提出“鼓勵各地在深化醫(yī)療服務(wù)價格改革中有效體現(xiàn)藥事服務(wù)價值，合理設(shè)置藥學(xué)人員服務(wù)收費(fèi)項目，采取多種方式補(bǔ)償藥學(xué)服務(wù)必需成本”的要求，但目前尚無可操作的執(zhí)行規(guī)范。據(jù)調(diào)查，除廣東省衛(wèi)生行政管理部門允許藥師門診收費(fèi)外，其他省市的衛(wèi)生行政部門尚未允許出抗凝門診的藥師單獨收取費(fèi)用?！懊赓M(fèi)的服務(wù)是不能長久的”，基于目前這種現(xiàn)狀，在部分藥學(xué)協(xié)會和學(xué)會牽頭下，已通過政協(xié)委員和人大代表提交了《中國藥學(xué)服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)與收費(fèi)專家共識》的提案，盼望藥事服務(wù)早日實現(xiàn)合理收費(fèi)，以促進(jìn)高質(zhì)量藥學(xué)服務(wù)獲得可持續(xù)發(fā)展。