趨化因子CXCL12及其受體CXCR4、CXCR7在子宮內(nèi)膜異位癥中的作用研究進(jìn)展

張瓊 劉頌平

[摘要] 子宮內(nèi)膜異位癥迄今為止病因未明。CXCL12-CXCR4/CXCR7生物軸可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，有可能成為診治子宮內(nèi)膜異位癥的新靶點(diǎn)。本文就近年來國內(nèi)外研究CXCL12-CXCR4/CXCR7生物軸在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生和發(fā)展過程中的作用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 子宮內(nèi)膜異位癥;CXCL12;CXCR4;CXCR7

[中圖分類號] R711.71? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（c）-0043-04

[Abstract] The etiology of endometriosis has not beeh known clearly so far. CXCL12-CXCR4/CXCR7 biological axis can regulate the proliferation， migration and invasion of endometrial stem cells， which may become a new target for diagnosis and treatment of endometriosis. This article reviews the role of CXCL12-CXCR4/CXCR7 biological axis in the occurrence and development of endometriosis at home and abroad in recent years.

[Key words] Endometriosis; CXCL12; CXCR4; CXCR7

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是婦科良性疾病，但它具有侵襲、遷移等類似癌癥的惡性生物學(xué)行為，目前臨床治療效果不佳，易反復(fù)復(fù)發(fā)，但有關(guān)EMs的病因及發(fā)病機(jī)制尚未清楚。目前，隨著干細(xì)胞研究的深入，眾多證據(jù)表明，EMs可能與各種來源的干細(xì)胞有關(guān)[1-4]。根據(jù)EMs干細(xì)胞病因?qū)W，子宮內(nèi)膜干細(xì)胞脫落異位至子宮腔以外部位生長或其他類型干細(xì)胞在子宮腔以外部位異位分化為子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致EMs的發(fā)生及其增生、浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、惡變等類似于惡性腫瘤的行為，但是干細(xì)胞究竟通過何種途徑或機(jī)制導(dǎo)致EMs的發(fā)生、發(fā)展及反復(fù)復(fù)發(fā)尚不明確。最近研究發(fā)現(xiàn)，正常子宮內(nèi)膜組織和異位內(nèi)膜組織中存在復(fù)雜的趨化因子體系CXCL12及其受體可直接影響子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的增生、遷移、侵襲及新生血管的生成等，因此趨化因子CXCL12及其受體在EMs新生病灶的發(fā)生、發(fā)展中也可能起著不可忽略的作用，有可能是EMs防治的新靶點(diǎn)[5-6]。本文就CXCL12-CXCR4/CXCR7在EMs中可能的作用進(jìn)行綜述。

1 趨化因子CXCL12及其受體

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過50多個(gè)趨化因子，根據(jù)其半胱氨酸殘基的位置，分為CXC、CX3C、CC和C等4個(gè)家族[7]。趨化因子CXCL12，因其氨基酸序列含兩個(gè)半胱氨酸，故將其歸為CXC亞家族，過去一直認(rèn)為CXCR4是CXCL12的獨(dú)有受體，兩者特異結(jié)合構(gòu)成CXCL12-CXCR4生物軸，普遍參與體內(nèi)各種病理生理過程。最近研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12的另一個(gè)高親和力受體，CXCR7[8]。

2 CXCL12-CXCR4軸與EMs

2.1 CXCL12和CXCR4的分子結(jié)構(gòu)

趨化因子CXCL12是相對分子質(zhì)量為（8～10）×103的小分子多肽，位于人10號染色體長臂上[9]，由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，其分子結(jié)構(gòu)為N端兩個(gè)半胱氨酸（CY）之間被另一個(gè)氨基酸殘基X所分隔，由一個(gè)球形折疊、能變形的N末端區(qū)、緊接N末端區(qū)的環(huán)結(jié)構(gòu)、3個(gè)反式平行鏈、1個(gè)C末端螺旋構(gòu)成。CXCR4是CXCL12的受體，其是一個(gè)編碼352個(gè)氨基酸且高度保守的G蛋白偶聯(lián)7次跨膜受體，CXCR4編碼基因位于人染色體2q21[10]，其分子結(jié)構(gòu)由1個(gè)胞外N端、3個(gè)胞內(nèi)環(huán)、3個(gè)胞外環(huán)和1個(gè)胞內(nèi)C端構(gòu)成，CXCL12與CXCR4的N端結(jié)合后可啟動(dòng)下游信號通路形成CXCL12-CXCR4生物軸。

2.2 CXCL12-CXCR4的生物學(xué)作用

CXCL12是由許多臟器的基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，包括骨髓、子宮內(nèi)膜、骨骼肌、肝和腦等。CXCR4可在干細(xì)胞表面表達(dá)，CXCL12與CXCR4具有相當(dāng)高的親和力，兩者特異結(jié)合后形成的CXCL12-CXCR4軸是其生物學(xué)功能的分子學(xué)基礎(chǔ)，與細(xì)胞間信息傳遞、細(xì)胞侵襲等有著密切的關(guān)系。最近研究顯示[11-12]，CXCL12-CXCR4軸生物學(xué)功能有以下幾個(gè)方面：①調(diào)節(jié)干細(xì)胞的遷移與歸巢;②影響病變組織血管形成;③介導(dǎo)免疫與炎性反應(yīng);④HIV感染;⑤參與胚胎發(fā)育過程;⑥惡性腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移。

2.3 CXCL12-CXCR4軸與EMs

近年來，隨著干細(xì)胞研究的深入，EMs干細(xì)胞發(fā)病機(jī)制成為研究熱點(diǎn)。王姝等[13]認(rèn)為，在位子宮內(nèi)膜中干/祖細(xì)胞發(fā)生改變或異常脫落，逆流入盆腔，受局部微環(huán)境的影響進(jìn)入增殖、分化程序最終發(fā)展成EMs病灶。此外，有研究證實(shí)，除子宮內(nèi)干/祖細(xì)胞外，可能還有子宮外干/祖細(xì)胞共同參與EMs的形成與發(fā)展[14]。在EMs小鼠模型中，人子宮內(nèi)膜干細(xì)胞可導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜的生長[15]。眾所周知，病灶的形成需要“種子”細(xì)胞遷移至異位病灶，在異位存活、增殖及分化。但干細(xì)胞是如何出現(xiàn)在子宮腔或?qū)m腔以外并形成病灶？目前研究中干細(xì)胞動(dòng)員到各個(gè)部位的分子機(jī)制比較復(fù)雜[16]，當(dāng)然影響其動(dòng)員的細(xì)胞因子也比較多[17]，其中研究最多的細(xì)胞因子是CXCL12，尤其在EMs。例如CXCL12和CXCR4與干細(xì)胞的增殖、動(dòng)員、歸巢以及EMs病灶的新生血管形成有關(guān)。Hufnagel等[6]發(fā)現(xiàn)，CXCR4通常表達(dá)于干細(xì)胞表面，而CXCL12在許多組織中表達(dá)，如子宮內(nèi)膜組織，且CXCL12可指導(dǎo)干細(xì)胞的遷移。另外，Moridi等[18]發(fā)現(xiàn)，EMs病灶中CXCL12及其配體CXCR4的表達(dá)明顯增加，且其對骨髓干細(xì)胞的趨化活性也是增加的。Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，異常表達(dá)CXCL12和CXCR4相互作用可促進(jìn)骨髓干細(xì)胞遷移至子宮內(nèi)膜，此外用AMD3100（CXCR4拮抗劑）處理，結(jié)果顯示，CXCL12對干細(xì)胞的遷移作用明顯減弱。2016年Li等[20]通過抑制CXCL12-CXCR4的相互作用，顯著降低了異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的遷移作用，與之前研究相似，提示CXCL12-CXCR4與子宮內(nèi)膜細(xì)胞到達(dá)異位病灶有關(guān)，為異位病灶的形成奠定了基礎(chǔ)。

Mei等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12-CXCR4表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的存活。Ruiz等[22]發(fā)現(xiàn)，EMs中藥物抑制CXCL12-CXCR4的相互作用，可對子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、遷移和侵襲產(chǎn)生相反的作用，從而從側(cè)面反映了CXCL12-CXCR4對子宮內(nèi)膜細(xì)胞存活、增殖、遷移和侵襲均有一定的作用。

當(dāng)然，趨化因子CXCL12不僅趨化干細(xì)胞到子宮內(nèi)膜，而且與細(xì)胞的分化密不可分。Sahin Ersoy等[5]發(fā)現(xiàn)，CXCL12-CXCR4可促進(jìn)干細(xì)胞的聚集，從而促進(jìn)損傷子宮的修復(fù)。Li等[23]研究發(fā)現(xiàn)，EMs來源的表達(dá)CXCR4和干細(xì)胞標(biāo)記的細(xì)胞出現(xiàn)在小鼠的腹壁和血管周圍，從而導(dǎo)致EMs和血管的形成。在體外實(shí)驗(yàn)中這種細(xì)胞具備多能性，可分化成脂肪、軟骨和骨骼等。因此CXCL12-CXCR4可能與干細(xì)胞的分化有關(guān)，具體機(jī)制仍需研究。

血管生成是病灶形成的一個(gè)標(biāo)志性階段，它為病灶的生長、侵襲和遷移提供物質(zhì)基礎(chǔ)，因此血管生成增多與EMs的形成和反復(fù)復(fù)發(fā)有關(guān)[24]。Virani等[25]曾在小鼠模型上研究發(fā)現(xiàn)，異位內(nèi)膜的典型組織學(xué)特征是大量血管，并且異位內(nèi)膜中，CD34陽性細(xì)胞也是明顯增多，此外在實(shí)驗(yàn)中補(bǔ)充CXCL12會(huì)有更多的內(nèi)皮祖細(xì)胞遷移，但補(bǔ)充AMD3100（CXCR4拮抗劑），內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移明顯下降。同時(shí)通過對EMs微血管密度分析發(fā)現(xiàn)，CXCL12抑制性抗體處理后的微血管形成明顯減少。EMs中內(nèi)皮祖細(xì)胞在一定條件下可分化為血管[26]，因此，CXCL12-CXCR4可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移，促進(jìn)病灶血管的形成，支持EMs病灶的形成和發(fā)展。

總之，CXCL12-CXCR4可促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞遷移至異位病灶，促進(jìn)其存活、增殖、侵襲和誘導(dǎo)血管形成，在EMs的病因與發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重大作用，但其具體機(jī)制還有待闡明。

3 CXCL12-CXCR7軸與EMs

3.1 CXCR7的分子結(jié)構(gòu)

CXCR7是最近發(fā)現(xiàn)的CXCL12新受體，由362個(gè)氨基酸序列組成的G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜蛋白受體，CXCR7結(jié)構(gòu)與CXC趨化因子受體（CXCR）亞家族的結(jié)構(gòu)相似，其編碼基因與CXCR均位于人類2q37，在氨基酸序列上與CXCR4有31%的同源性，并與CXCL12具有很高的親和性，兩者結(jié)合后可產(chǎn)生信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)[10]。

3.2 CXCR7的生物學(xué)功能

CXCR7能在多種正常組織中表達(dá)，如心臟、大腦、脾臟、腎臟等，其與CXCL12結(jié)合能參與調(diào)控多種正常的生理過程，包括干細(xì)胞歸巢、胚胎發(fā)育、血管形成和趨化活動(dòng)等。除正常生理功能外，CXCR7在許多惡性腫瘤組織也會(huì)有不同程度的表達(dá)，如乳腺癌、肺癌、骨髓癌及宮頸癌等，并且參與多種病理過程的調(diào)控，包括炎癥、腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及自身免疫性疾病等?？傊?，CXCR7在某些疾病的生理和病理狀態(tài)下都發(fā)揮著重要作用。

3.3 CXCL12-CXCR7軸與EMs

CXCR7作為CXCL12的第二受體，其生物學(xué)作用取決于組織和器官的表達(dá)水平及其誘導(dǎo)信號的反應(yīng)能力，從而發(fā)揮不同的作用。研究顯示[27]，子宮內(nèi)膜中存在CXCR7的表達(dá)，但CXCL12-CXCR7軸與EMs的關(guān)系還不明確，其主要在腫瘤方面研究比較多，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移等。在胃癌中發(fā)現(xiàn)，CXCR7與CXCL12結(jié)合可通過MAPK信號通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)胃癌的生長，而敲除CXCR7產(chǎn)生相反的作用[8，28]。王靜雯等[29]發(fā)現(xiàn)，沉默CXCR7的表達(dá)顯著抑制宮頸HeLa細(xì)胞的侵襲和遷移，對腫瘤的轉(zhuǎn)移有重要作用。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展需要血液供應(yīng)提供營養(yǎng)。研究發(fā)現(xiàn)[30]，在體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)，CXCR7可促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移和血管形成?？傊?，CXCL12-CXCR7軸對腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為的影響，與CXCL12-CXCR4軸對細(xì)胞的作用有許多相似之處，因此CXCL12-CXCR7軸也可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的生物學(xué)行為與EMs的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

腫瘤細(xì)胞具有持續(xù)分裂和增殖的特性，類似于干細(xì)胞，CXCR7對腫瘤細(xì)胞有不同的調(diào)節(jié)作用，那么CXCR7對干細(xì)胞有哪些生理性作用仍需研究。最近研究EMs的發(fā)病機(jī)制與干細(xì)胞密切相關(guān)。CXCR4可影響干細(xì)胞增殖、侵襲、遷移和血管形成，CXCR4、CXCR7均是CXCL12受體，啟動(dòng)下游的調(diào)節(jié)有很多相似之處，那么CXCR7是否對干細(xì)胞有類似的作用？研究發(fā)現(xiàn)，CXCL12-CXCR7結(jié)合也可以調(diào)節(jié)干細(xì)胞的活動(dòng)，尤其內(nèi)皮祖細(xì)胞。曾有研究顯示，高表達(dá)的CXCR7可促進(jìn)小鼠胚胎干細(xì)胞的增殖和遷移[31]。Melo等[32]進(jìn)一步研究CXCR7可促進(jìn)人造血細(xì)胞的遷移和歸巢。CXCR7高表達(dá)也可促進(jìn)人間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和遷移[33]。在血管形成方面，CXCL12可通過激活CXCR7促進(jìn)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成作用[34]。而CXCR7過表達(dá)可促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的血管形成能力[35]。與早先研究一致，Yan等[36]研究進(jìn)一步驗(yàn)證了CXCR7可調(diào)節(jié)內(nèi)皮祖細(xì)胞的存活和血管形成等?？傊?，CXCR7可促進(jìn)干細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及血管的形成。

EMs的形成與干細(xì)胞密切相關(guān)，CXCR7可促進(jìn)不同干細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲以及血管形成。因此CXCR7可通過調(diào)節(jié)干細(xì)胞影響EMs的形成。目前CXCR7對子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的作用研究尚少，但最近研究發(fā)現(xiàn)，EMs中CXCR7是過表達(dá)的[37]，但是否與CXCR4的作用相似，仍未可知。但是，基于目前研究，CXCL12-CXCR4軸與CXCL12-CXCR7軸在干細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移和血管形成有一定的相關(guān)性，但具體的CXCR7與EMs有何關(guān)系，尚待進(jìn)一步研究。

4 展望

雖然CXCL12-CXCR7的生物學(xué)作用在腫瘤疾病方面有了諸多研究，但EMs中有關(guān)CXCL12-CXCR7的相關(guān)報(bào)道很少，在EMs中CXCR7如何作用？其與CXCL12-CXCR4軸有什么區(qū)別和聯(lián)系？上述問題仍需進(jìn)一步探討。既往研究CXCL12-CXCR4、CXCL12-CXCR7與EMs發(fā)病相關(guān)，過表達(dá)CXCR4、CXCR7可增加EMs干細(xì)胞的侵襲、增殖、遷移及血管形成能力，參與EMs的發(fā)生、發(fā)展。鑒于高復(fù)發(fā)率是EMs的重要特點(diǎn)和亟待解決的臨床問題，干細(xì)胞的存在可能是其反復(fù)復(fù)發(fā)的根源，這一研究將對于充實(shí)EMs干細(xì)胞發(fā)病學(xué)說、尋找有效靶點(diǎn)減少EMs復(fù)發(fā)、提高EMs臨床治療效果具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Othman ER，Meligy FY，Sayed AA，et al. Stem cell markers describe a transition from somatic to pluripotent cell states in a rat model of endometriosis [J]. Fert Steril，2016，106（3）：e84.

[2]? Savilova AM，F(xiàn)arkhat KN，Yushina MN，et al. Characteristics of multipotent mesenchymal stromal cells isolated from the endometrium and endometriosis lesions of women with malformations of the internal reproductive organs [J]. Bull Exp Biol Med，2017，162（4）：539-544.

[3]? Laganà AS，Salmeri FM，Vitale SG，et al. Stem cell trafficking during endometriosis [J]. Reprod Sci，2017：19337-1911668766.

[4]? Koippallil Gopalakrishnan AR，Kishore U，Madan T. Mesenchymal stem cells：a promising tool for targeted gene therapy of endometriosis [J]. Regen Med，2017，12（1）：69-76.

[5]? Sahin Ersoy G，Zolbin MM，Cosar E，et al. CXCL12 promotes stem cell recruitment and uterine repair after injury in Asherman′s syndrome [J]. Mol Ther Methods Clin Dev，2017，4：169-177.

[6]? Hufnagel D，Li F，Cosar E，et al. The role of stem cells in the etiology and pathophysiology of endometriosis [J]. Semin Reprod Med，2015，33（5）：333-340.

[7]? Shellard A，Mayor R. Chemotaxis during neural crest migration [J]. Semin Cell Dev Biol，2016，55：111-118.

[8]? Shi A，Shi H，Dong L，et al. CXCR7 as a chemokine receptor for SDF-1 promotes gastric cancer progression via MAPK pathways [J]. Scand J Gastroenterol，2017，52（6/7）：745-753.

[9]? Ray P，Lewin S， Mihalko L，et al. Secreted CXCL12（SDF-1）forms dimers under physiological conditions [J]. Biochem J，2012，442（2）：433-442.

[10]? 楊丹，褚曉源.Cxcl12-cxcr4/cxcr7趨化軸在結(jié)直腸癌中作用的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2015（1）：102-105.

[11]? Chen G，Wang W，Meng S，et al. CXC chemokine CXCL12 and its receptor CXCR4 in tree shrews（tupaia belangeri）：structure，expression and function [J]. PLoS One，2014，9（5）：e98231.

[12]? Singh AK，Arya RK，Trivedi AK，et al. Chemokine receptor trio：CXCR3，CXCR4 and CXCR7 crosstalk via CXCL11 and CXCL12 [J]. Cytokine Growth Factor Rev，2012， 24（1）：41-49.

[13]? 王姝，郎景和.子宮內(nèi)膜異位癥——一種干細(xì)胞疾病[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2008，17（10）：721-724.

[14]? Silveira Cássia GT，Abr？觔o Mauricio S，Dias Jo？觔o A，et al. Common chromosomal imbalances and stemness-related protein expression markers in endometriotic lesions from different anatomical sites：the potential role of stem cells [J]. Hum Reprod，2015，27（11）：3187-3197.

[15]? 王宇全，尹利榮，郭蕊萌.標(biāo)記滯留細(xì)胞技術(shù)檢測異位子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2013（2）：106-110.

[16]? D？觟ring Y，Pawig L，Weber C，et al. The cxcl12/cxcr4 che-mokine ligand/receptor axis in cardiovascular disease [J]. Front Physiol，2014，5（5）：212.

[17]? Alvarez P，Carrillo E，Vélez C，et al. Regulatory systems in bone marrow for hematopoietic stem/progenitor cells mobilization and homing [J]. Biomed Res Int，2013， 2013：1-12.

[18]? Moridi I，Mamillapalli R，Cosar E，et al. Bone marrow stem cell chemotactic activity is induced by elevated CXCl12 in endometriosis [J]. Reprod Sci，2016：193371-9116672587.

[19]? Wang X， Mamillapalli R，Mutlu L，et al. Chemoattraction of bone marrow-derived stem cells towards human endometrial stromal cells is mediated by estradiol regulated CXCL12 and CXCR4 expression [J]. Stem Cell Res，2015， 15（1）：14-22.

[20]? Li F，Samani EN，Krikun G，et al. Blocking of the CXCL12/CXCR4 axis reduces migration of ectopic endometrial cells in murine endometriosis[C]//Society for Reproductive Investigation 63 Scientific Meeting.

[21]? Mei J，Zhu XY，Jin LP，et al. Estrogen promotes the survival of human secretory phase endometrial stromal cells via CXCL12/CXCR4 up-regulation-mediated autophagy inhibition [J]. Hum Reprod，2015，30（7）：1677-1689.

[22]? Ruiz A，Ruiz L，Colón-Caraballo M，et al. Pharmacological blockage of the CXCR4-CXCL12 axis in endometriosis leads to contrasting effects in proliferation，migration and invasion [J]. Biol Reprod，2018，98（1）：4-10.

[23]? Li F，Alderman RM，Tal A，et al. Hematogenous dissemination of mesenchymal stem cells from endometriosis [J]. Stem Cells，2018，36（6）：881.

[24]? Hyun AS，Monsanto SP，Caragh M，et al. Pathophysiology and immune dysfunction in endometriosis [J]. Bio Med Res International，2015，2015：1-12.

[25]? Virani S，Edwards AK，Thomas R，et al. Blocking of stromal cell-derived factor-1 reduces neoangiogenesis in human endometriosis lesions in a mouse model [J]. Am J Reprod Immunol，2013，70：386-397.

[26]? 李林翰，錢歡歡，朱姝，等.內(nèi)皮祖細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥血管形成中的研究進(jìn)展[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2017， 44（4）：455-458.

[27]? Zhou WH，Wu X，Hu WD，et al. Co-expression of CXCR4 and CXCR7 in human endometrial stromal cells is modulated by steroid hormones [J]. Int J Clin Exp Pathol，2015，8（3）：2449-2460.

[28]? Cao Y，Song J，Ge J，et al. MicroRNA-100 suppresses human gastric cancer cell proliferation by targeting CXCR7 [J]. Oncol Lett，2018，15：453-454.

[29]? 王靜雯，王思念，孫鎖柱，等.Cxcr7沉默對hela細(xì)胞侵襲和遷移能力的影響及其在宮頸癌中的表達(dá)[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2017，44（2）：163-166.

[30]? Qian T，Liu Y，Dong Y，et al. Cxcr7 regulates breast tumor metastasis and angiogenesis in vivo and in vitro [J]. Mol Med Rep，2018，17（3）：3633-3639.

[31]? 肖程，羅慶，康權(quán)，等.高表達(dá)cxcr4/cxcr7對小鼠胚胎肝干細(xì)胞增殖、遷移和抗氧化應(yīng)激損傷的影響[J].中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2017，39（2）：165-171.

[32]? Melo RD，F(xiàn)erro KP，Duarte AD，et al. CXCR7 participates in CXCL12-mediated migration and homing of leukemic and normal hematopoietic cells [J]. Stem Cell Res Ther，2018，9（1）：34.

[33]? Liu L，Chen JX，Zhang XW，et al. Chemokine receptor 7 overexpression promotes mesenchymal stem cell migration and proliferation via secreting chemokine ligand 12 [J]. Sci Rep，2018，8（1）：204.

[34]? Zhang M，Qiu L，Zhang Y，et al. CXCL12 enhances angiogenesis through CXCR7 activation in human umbilical vein endothelial cells [J]. Sci Rep，2017，7（1）：8289.

[35]? 程鵬，何露清，凌驍，等.Cxcr7表達(dá)增強(qiáng)促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞血管生成能力[J].溫州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，46（7）：507-512.

[36]? Yan X，Cai S，Xiong X，et al. Chemokine receptor CXCR7 mediates human endothelial progenitor cells survival，angiogenesis，but not proliferation [J]. J Cell Biochem，2012，113（4）：1437-1446.

[37]? Pluchino N，Mamillapalli R，Moridi I，et al. G-protein-coupled receptor CXCR7 is overexpressed in human and murine endometriosis [J]. Reprod Sci，2018：193371911-876625.

（收稿日期：2019-05-10? 本文編輯：李亞聰）