泌尿系結(jié)石與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

段麗珠 李雪竹 丁峰

摘 要 近年來，泌尿系結(jié)石和心血管疾病的發(fā)病率都在升高，這兩類疾病之間的相關(guān)性已受到越來越多研究者的關(guān)注。泌尿系結(jié)石與高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常等代謝性疾病間有相關(guān)性，其本身也是諸如慢性腎臟病、高血壓、冠心病等全身性疾病的潛在危險因素，但具體機(jī)制尚未完全明確。本文概要介紹有關(guān)泌尿系結(jié)石與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 泌尿系結(jié)石 心血管疾病 發(fā)病機(jī)制

中圖分類號：R691.4； R181.32 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）17-0015-04

Urolithiasis and cardiovascular disease*

DUAN Lizhu， LI Xuezhu， DING Feng**

（Department of Nephrology， Shanghai Ninth Peoples Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT The incidence of both urolithiasis and cardiovascular disease has increased worldwide in recent years， inspiring more and more researchers to focus on potential correlations between the two kinds of diseases. Urolithiasis is associated with metabolic disorders such as hypertension， diabetes mellitus， obesity and dyslipidemia and meanwhile， itself may be a potential risk factor for systemic diseases such as chronic kidney disease， hypertension， coronary heart disease and so on. However， the exact mechanism is not completely clear. The research advances in the correlation between urinary calculi and cardiovascular disease are overviewed.

KEy WORDS urolithiasis； cardiovascular disease； pathogenesis

泌尿系結(jié)石已成為嚴(yán)重影響人們身體健康和生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題，同時也給患者家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。美國國家健康和營養(yǎng)狀況調(diào)查（2007—2010年）結(jié)果顯示，美國男、女性人口的泌尿系結(jié)石患病率分別為10.6%和7.1%；盡管體外沖擊波碎石術(shù)、輸尿管鏡碎石術(shù)、經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)等外科技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用使泌尿系結(jié)石治療效果得到顯著提高，但相關(guān)數(shù)據(jù)表明，結(jié)石的5年復(fù)發(fā)率仍>50%，10年復(fù)發(fā)率甚至達(dá)80%[1]。在過去的15年中，美國人口的結(jié)石發(fā)病率增長迅速，尤其是在兒童、女性、黑人等低風(fēng)險人群中[2]。我國人口的泌尿系結(jié)石患病率為1% ～ 5%，但在南方高達(dá)5% ～ 10%；年新發(fā)病例數(shù)為（150 ～ 200）例/10萬人，其中25%的患者需住院治療[3]。近年來，我國人口的泌尿系結(jié)石發(fā)病率也呈升高趨勢，是現(xiàn)世界上三大結(jié)石高發(fā)區(qū)之一。我國于2013年5月—2014年7月進(jìn)行的一項(xiàng)全國性橫斷面研究顯示，我國男、女性成人的泌尿系結(jié)石患病率約分別為6.5%和5.1%，由此估算我國至少有約6 120萬成人泌尿系結(jié)石患者[4]。

大量研究表明，泌尿系結(jié)石與高血壓、糖尿病、肥胖和血脂異常等代謝性疾病相關(guān)[5]，而這些代謝異常狀態(tài)正是心血管疾病的危險因素。泌尿系結(jié)石也是眾多全身性疾病的潛在危險因素，如慢性腎臟病[6]、高血壓[7]、冠心病[8]等，其本身亦可能引發(fā)心血管事件。在美國，每年死于心血管疾病的患者數(shù)已經(jīng)超過了死于腫瘤和慢性呼吸道疾病的患者數(shù)之和[9]?？紤]到心血管疾病的高致死率，明確泌尿系結(jié)石與心血管疾病的相關(guān)性將有助于我們早期識別心血管疾病高危人群，從而做到早期干預(yù)，減少泌尿系結(jié)石帶來的嚴(yán)重心血管并發(fā)癥。本文就泌尿系結(jié)石與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展作一概要介紹。

1 泌尿系結(jié)石與心血管疾病相關(guān)性的流行病學(xué)

近年來，越來越多的研究提示，泌尿系結(jié)石與心血管疾病間存在著密切的關(guān)聯(lián)?！癏PFS”研究經(jīng)8年隨訪后觀察到，有泌尿系結(jié)石病史的男性人群發(fā)生高血壓的幾率較無泌尿系結(jié)石病史的男性人群高29%，而有高血壓病史的男性人群的泌尿系結(jié)石發(fā)病率卻沒有顯著升高。在女性人群中也觀察到類似現(xiàn)象。但在經(jīng)多變量校正后卻發(fā)現(xiàn)，有泌尿系結(jié)石病史的女性人群罹患心血管疾病的風(fēng)險顯著提高，其中包括致死性和非致死性心肌梗死、血運(yùn)重建等[10]。加拿大的一項(xiàng)隊(duì)列研究對3 195 452名成人進(jìn)行了13年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與無泌尿系結(jié)石人群相比，泌尿系結(jié)石人群的心血管事件發(fā)生風(fēng)險顯著提高，包括急性心肌梗死、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)、冠狀動脈搭橋術(shù)和腦卒中，且其中女性和年輕人群的風(fēng)險提高幅度較男性和老年人群更大[11]。

美國的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究對基線時無心血管疾病病史的中老年（45 ～ 84歲）人群進(jìn)行了隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性泌尿系結(jié)石與心血管事件的預(yù)測因子之一亞臨床性冠狀動脈粥樣硬化間存在關(guān)聯(lián)，但這種關(guān)聯(lián)主要表現(xiàn)在冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度而不是發(fā)生率上，結(jié)石復(fù)發(fā)患者以CT評估的冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度評分較無結(jié)石病史者和結(jié)石未復(fù)發(fā)患者均顯著更高[12]。Fabris等[13]比較了42例特發(fā)性含鈣結(jié)石患者與相同數(shù)量的年齡、性別匹配的健康對照者的動脈硬化程度（橈動脈脈搏波速度、股動脈脈搏波速度、動脈硬化指數(shù)）和骨密度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)石患者的動脈硬化程度顯著高于對照者，而骨密度則顯著低于對照者。另有研究指出，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的泌尿系結(jié)石患者心血管疾病風(fēng)險提高的結(jié)果主要來自對含鈣結(jié)石而不是對包括尿酸結(jié)石在內(nèi)的其他類型結(jié)石患者的研究[13]。不過，盡管泌尿系結(jié)石的成分受到患者年齡、性別等一系列因素的影響，但含鈣結(jié)石是最常見的結(jié)石類型，在復(fù)發(fā)性泌尿系結(jié)石中的占比>80%[14]。英國的一項(xiàng)回顧性配對病例對照研究比較了57例泌尿系含鈣結(jié)石患者與54名健康對照者的腹主動脈鈣化程度和骨密度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與年齡、性別、估算的腎小球?yàn)V過率等匹配的健康對照者相比，含鈣結(jié)石患者的腹主動脈鈣化程度更高而骨密度較低[15]。鑒于血管鈣化是心血管事件的高危因素，故該研究結(jié)果可解釋為何含鈣結(jié)石患者的心血管疾病發(fā)病率更高，但泌尿系結(jié)石引起骨外鈣質(zhì)沉積和骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制仍待進(jìn)一步研究的揭示。

2 泌尿系結(jié)石引發(fā)心血管疾病的潛在機(jī)制

鈣在人體內(nèi)主要以磷酸鈣的形式存在于骨骼和牙齒中，少量以鈣離子的形式存在于細(xì)胞內(nèi)、外液中，機(jī)體通過不斷調(diào)節(jié)鈣離子的水平來維持心臟、肌肉、血管和神經(jīng)的正常生理功能。鈣離子還可作為第一和第二信使激活多個細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。但當(dāng)鈣離子以磷酸鈣、磷酸氫鈣、羥磷灰石等形式沉積于機(jī)體其他部位即發(fā)生異位鈣化后，則會導(dǎo)致包括泌尿系結(jié)石和動脈粥樣硬化在內(nèi)的多種疾病[16]，危害健康、甚至威脅生命。

磷酸鈣沉積被認(rèn)為是血管鈣化和結(jié)石形成的起源[17]。對小鼠血管平滑肌細(xì)胞進(jìn)行的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，磷酸鈣納米晶體沉積可通過上調(diào)骨形成蛋白-2和骨橋蛋白的表達(dá)來誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的成骨轉(zhuǎn)化，而骨形成蛋白-2和骨橋蛋白的表達(dá)增加均與血管鈣化相關(guān)[18]。在尿路結(jié)石動物和結(jié)石患者中也觀察到了骨橋蛋白水平升高現(xiàn)象[19]。Mazzone等[20]的研究顯示，血漿骨橋蛋白水平升高會促進(jìn)血管斑塊形成，并可作為一種判斷冠狀動脈疾病預(yù)后的標(biāo)志物。相應(yīng)地，骨橋蛋白缺乏則可減輕動物模型的動脈粥樣硬化程度[21]。Ketha等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)石患者的血清鈣、磷水平較高，高水平的血清鈣可通過激活轉(zhuǎn)錄因子Runx2將平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞樣細(xì)胞，進(jìn)而上調(diào)骨形成蛋白-2和骨橋蛋白的表達(dá)，最終導(dǎo)致血管鈣化[23]。另外，血清鈣和磷酸鹽水平升高也會增加磷酸鈣在血管系統(tǒng)中的沉積。體外研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鈣離子水平升高后，被誘導(dǎo)鈣化的血管平滑肌細(xì)胞中的鈣敏感受體功能就會喪失[24]，使得血管平滑肌細(xì)胞無法對鈣水平升高作出反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生必要的抑制蛋白來阻止血管鈣化[25]。

草酸鹽離子和草酸鈣晶體也會增加骨橋蛋白和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1， MCP1）在各類細(xì)胞中的表達(dá)。MCP1可將單核細(xì)胞募集到內(nèi)皮下間隙并將其轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，進(jìn)而吞噬內(nèi)皮下潴留的氧化低密度脂蛋白膽固醇，形成泡沫細(xì)胞或引起動脈粥樣硬化[26]。草酸鈣本身也可誘導(dǎo)活性氧發(fā)生，而活性氧是一種促炎因子，可導(dǎo)致血管細(xì)胞損傷[27]。

此外，高尿酸血癥作為尿酸結(jié)石的危險因素，同樣也是血管疾病的危險因素。尿酸由嘌呤分解代謝生成，血清尿酸水平升高會促進(jìn)尿酸結(jié)石形成。嘌呤分解代謝經(jīng)黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreductase， XOR）介導(dǎo)。XOR有兩種可互相轉(zhuǎn)換的活性，即黃嘌呤脫氫酶（xanthine dehydrogenase， XDH）和黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase， XO）[28]。環(huán)氧化酶-2受炎癥細(xì)胞內(nèi)源性XDH/ XO的調(diào)控，參與先天免疫反應(yīng)。體內(nèi)外研究均顯示，尿酸水平升高可誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2表達(dá)增加，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，損傷血管細(xì)胞[29]。

3 心血管疾病引發(fā)泌尿系結(jié)石的潛在機(jī)制

泌尿系結(jié)石的形成與尿液中各成分的過飽和有關(guān)，并受飲食、藥物、疾病和遺傳等因素的影響。對泌尿系結(jié)石，可按其主要成分分為草酸鈣、磷酸鈣、尿酸、鳥糞石結(jié)石以及感染性結(jié)石、胱氨酸結(jié)石和混合型結(jié)石，而高尿鈣、高尿草酸、高尿尿酸、高尿胱氨酸和低尿枸櫞酸等則均是泌尿系結(jié)石的危險因素。

血脂代謝異常是心血管疾病的重要危險因素之一，包括血清總膽固醇、甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平升高和高密度脂蛋白膽固醇水平降低。Khan等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照者相比，草酸鈣和尿酸結(jié)石患者排泄更多的脂質(zhì)成分，血清總膽固醇、甘油三酯和一些磷脂的水平也更高。此外，草酸鈣和尿酸結(jié)石基質(zhì)中均含有大量的膽固醇、甘油三酯、磷脂和糖脂，意味著脂質(zhì)代謝異常會促進(jìn)結(jié)石形成過程中的晶體成核和聚集。Baggio等[31]指出，與健康對照者相比，特發(fā)性草酸鈣結(jié)石患者血漿中的γ-亞麻酸水平較低、花生四烯酸水平較高，補(bǔ)充魚油后尿鈣和尿草酸鹽水平均降低。而心血管疾病患者存在必需脂肪酸ω-3和ω-6脂肪酸代謝障礙，導(dǎo)致血漿ω-6脂肪酸花生四烯酸水平升高，繼而引起高尿鈣和高尿草酸[32]。

血清總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平正常的人也可能罹患心血管疾病，氧化應(yīng)激學(xué)說可解釋與血脂代謝異常無關(guān)的動脈粥樣硬化的發(fā)生。該學(xué)說認(rèn)為，高脂飲食或遺傳因素引起的活性氧可將低密度脂蛋白膽固醇氧化成氧化低密度脂蛋白膽固醇，后者會致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，使之產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和MCP1，這些細(xì)胞因子和MCP1能將單核細(xì)胞募集到內(nèi)皮下間隙并將其轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，進(jìn)而吞噬內(nèi)皮下潴留的氧化低密度脂蛋白膽固醇，形成泡沫細(xì)胞或引起動脈粥樣硬化[33]。氧化應(yīng)激也會增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致更多的脂蛋白潴留于內(nèi)皮下間隙，而脂蛋白在動脈壁的潴留是動脈粥樣硬化發(fā)生的一個先決因素。在內(nèi)皮下間隙，氧化形成的載脂蛋白B100與內(nèi)皮下基質(zhì)分子、尤其是蛋白聚糖相互作用[34]?；钚匝醯脑黾右矔龠M(jìn)晶體的成核和聚集，進(jìn)而引起結(jié)石形成。雖然尿酸是一種抗氧化劑，但在尿酸產(chǎn)生過程中，活性氧由XO提供，有利于泌尿系結(jié)石的形成[35]。

4 結(jié)語

綜上所述，泌尿系結(jié)石作為一種發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高的常見疾病，需要我們在發(fā)展外科治療技術(shù)的同時，更多地著眼于預(yù)防和早期診斷、早期干預(yù)。泌尿系結(jié)石實(shí)質(zhì)上是與多種代謝狀態(tài)異常相關(guān)的一類全身性疾病，并與心血管疾病等其他疾病間存在一定的關(guān)聯(lián)。如何通過內(nèi)科手段有效阻止結(jié)石的形成和發(fā)展、由此降低心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，仍需進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Scales CD Jr， Smith AC， Hanley JM， et al. Prevalence of kidney stones in the United States [J]. Eur Urol， 2012， 62（1）： 160-165.

[2] Pearle MS， Goldfarb DS， Assimos DG， et al. Medical management of kidney stones： AUA guideline [J]. J Urol， 2014， 192（2）： 316-324.

[3] 葉章群. 尿石癥診斷治療指南[M]//那彥群， 葉章群， 孫穎浩， 等. 中國泌尿外科疾病診斷治療指南（2014版）. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2013： 129.

[4] Zeng G， Mai Z， Xia S， et al. Prevalence of kidney stones in China： an ultrasonography based cross-sectional study [J]. BJU Int， 2017， 120（1）： 109-116.

[5] Besiroglu H， Otunctemur A， Ozbek E. The metabolic syndrome and urolithiasis： a systematic review and metaanalysis [J]. Ren Fail， 2015， 37（1）： 1-6.

[6] Keddis MT， Rule AD. Nephrolithiasis and loss of kidney function [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens， 2013， 22（4）： 390-396.

[7] Obligado SH， Goldfarb DS. The association of nephrolithiasis with hypertension and obesity： a review [J]. Am J Hypertens， 2008， 21（3）： 257-264.

[8] Ferraro PM， Taylor EN， Eisner BH， et al. History of kidney stones and the risk of coronary heart disease [J]. JAMA， 2013， 310（4）： 408-415.

[9] Benjamin EJ， Blaha MJ， Chiuve SE， et al. Heart disease and stroke statistics — 2017 update： a report from the American Heart Association [J]. Circulation， 2017， 135（10）： e146-e603.

[10] Ziemba JB， Matlaga BR. Epidemiology and economics of nephrolithiasis [J]. Investig Clin Urol， 2017， 58（5）： 299-306.

[11] Alexander RT， Hemmelgarn BR， Wiebe N， et al. Kidney stones and cardiovascular events： a cohort study [J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2014， 9（3）： 506-512.

[12] Hsi RS， Spieker AJ， Stoller ML， et al. Coronary artery calcium score and association with recurrent nephrolithiasis： the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis [J]. J Urol， 2016，195（4 Pt 1）： 971-976.

[13] Fabris A， Ferraro PM， Comellato G， et al. The relationship between calcium kidney stones， arterial stiffness and bone density： unraveling the stone-bone-vessel liaison [J]. J Nephrol， 2015， 28（5）： 549-555.

[14] Taylor EN. Stones， bones， and cardiovascular groans [J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2015， 10（2）： 174-176.

[15] Shavit L， Girfoglio D， Vijay V， et al. Vascular calcification and bone mineral density in recurrent kidney stone formers[J]. Clin J Am Soc Nephrol， 2015， 10（2）： 278-285.

[16] Moe SM， Chen NX. Mechanisms of vascular calcification in chronic kidney disease [J]. J Am Soc Nephrol， 2008， 19（2）： 213-216.

[17] Yiu AJ， Callaghan D， Sultana R， et al. Vascular calcification and stone disease： a new look towards the mechanism [J]. J Cardiovasc Dev Dis， 2015， 2（3）： 141-164.

[18] Sage AP， Lu J， Tintut Y， et al. Hyperphosphatemia-induced nanocrystals upregulate the expression of bone morphogenetic protein-2 and osteopontin genes in mouse smooth muscle cells in vitro [J]. Kidney Int， 2011， 79（4）： 414-422.

[19] Kleinman JG， Wesson JA， Hughes J. Osteopontin and calcium stone formation [J]. Nephron Physiol， 2004， 98（2）： 43-47.

[20] Mazzone A， Parri MS， Giannessi D， et al. Osteopontin plasma levels and accelerated atherosclerosis in patients with CAD undergoing PCI： a prospective clinical study [J]. Coron Artery Dis， 2011， 22（3）： 179-187.

[21] Matsui Y， Rittling SR， Okamoto H， et al. Osteopontin deficiency attenuates atherosclerosis in female apolipoprotein E-deficient mice [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2003， 23（6）： 1029-1034.

[22] Ketha H， Singh RJ， Grebe SK， et al. Altered calcium and vitamin D homeostasis in first-time calcium kidney stoneformers [J/OL]. PLoS One， 2015， 10（9）： e0137350 [2019-05-03]. doi： 10.1371/journal.pone.0137350.

[23] Lu KC， Wu CC， Yen JF， et al. Vascular calcification and renal bone disorders [J/OL]. Sci World J， 2014， 2014： 637065[2019-05-03]. doi： 10.1155/2014/637065.

[24] Alam MU， Kirton JP， Wilkinson FL， et al. Calcification is associated with loss of functional calcium-sensing receptor in vascular smooth muscle cells [J]. Cardiovasc Res， 2009， 81（2）： 260-268.

[25] Shanahan CM， Crouthamel MH， Kapustin A， et al. Arterial calcification in chronic kidney disease： key roles for calcium and phosphate [J]. Circ Res， 2011， 109（6）： 697-711.

[26] Devarajan A. Cross-talk between renal lithogenesis and atherosclerosis： an unveiled link between kidney stone formation and cardiovascular diseases [J]. Clin Sci （Lond）， 2018， 132（6）： 615-626.

[27] Asokan D， Kalaiselvi P， Varalakshmi P. Modulatory effect of the 23-kD calcium oxalate monohydrate binding protein on calcium oxalate stone formation during oxalate stress [J]. Nephron Physiol， 2004， 97（1）： 23-30.

[28] Pasalic D， Marinkovic N， Feher-Turkovic L. Uric acid as one of the important factors in multifactorial disorders — facts and controversies [J]. Biochem Med （Zagreb）， 2012， 22（1）： 63-75.

[29] Kanellis J， Watanabe S， Li JH， et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2 [J]. Hypertension， 2003， 41（6）： 1287-1293.

[30] Khan SR， Glenton PA. Increased urinary excretion of lipids by patients with kidney stones [J]. Br J Urol， 1996， 77（4）： 506-511.

[31] Baggio B， Gambaro G， Zambon S， et al. Anomalous phospholipid n-6 polyunsaturated fatty acid composition in idiopathic calcium nephrolithiasis [J]. J Am Soc Nephrol， 1996， 7（4）： 613-620.

[32] Gambaro G， Ferraro PM， Capasso G. Calcium nephrolithiasis， metabolic syndrome and the cardiovascular risk [J]. Nephrol Dial Transplant， 2012， 27（8）： 3008-3010.

[33] Navab M， Reddy ST， Van Lenten BJ， et al. The role of dysfunctional HDL in atherosclerosis [J]. J Lipid Res， 2009， 50（Suppl）： S145-S149.

[34] Tabas I， Williams KJ， Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis： update and therapeutic implications [J]. Circulation， 2007， 116（16）： 1832-1844.

[35] Ogura J， Kuwayama K， Sasaki S， et al. Reactive oxygen species derived from xanthine oxidase interrupt dimerization of breast cancer resistance protein， resulting in suppression of uric acid excretion to the intestinal lumen [J]. Biochem Pharmacol， 2015， 97（1）： 89-98.