疏肝法治療癲癇的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析*

袁敏皎，韓祖成，袁 捷

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000）

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的一種疾病，是由多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性的特點(diǎn)[1]。研究顯示，國(guó)內(nèi)癲癇的總患病率約為0.7%，年發(fā)病率為28.8/10萬(wàn)，1年內(nèi)有發(fā)作的活動(dòng)性癲癇患病率為0.46%。國(guó)內(nèi)約有900萬(wàn)左右的癲癇患者，其中500～600萬(wàn)是活動(dòng)性癲癇患者，同時(shí)每年新增加癲癇患者約40萬(wàn)，而且癲癇長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致患者記憶力及智力下降，嚴(yán)重影響患者的工作及正常生活，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[2]。目前西醫(yī)治療癲癇，主要予以抗癲癇藥物，如丙戊酸鈉、卡馬西平、左乙拉西坦、苯妥英鈉、拉莫三嗪、托吡酯等，但由于西醫(yī)副作用大，挖掘中醫(yī)有效治療癲癇顯得尤為重要。

癲癇即中醫(yī)的“癇病”，本病病位在腦，與肝關(guān)系密切，亦關(guān)乎心、脾、腎。肝主疏泄、疏調(diào)氣血、調(diào)節(jié)情志，癇病因情志失調(diào)，肝氣逆亂，元神失控而致精神恍惚，引發(fā)一系列癇性發(fā)作的綜合癥狀[3]。近些年來(lái)，不少醫(yī)家認(rèn)為癇病與肝臟關(guān)系密切，肝臟是治療癇病的關(guān)鍵，疏肝法治療癇病取得很好的療效。疏肝法治療癲癇的方劑以柴胡為主藥，并且治療癲癇的方劑中以柴胡類(lèi)方證居多，柴胡味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，屬辛涼解表藥，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉陽(yáng)氣的作用。朱夢(mèng)龍[4]總結(jié)胡希恕和馮世綸教授治療癲癇經(jīng)驗(yàn)時(shí)提出癲癇方證以半表半里者多見(jiàn)，發(fā)作時(shí)兩目上視、口吐涎沫、或語(yǔ)言障礙、口眼等局部癥狀，則柴胡劑治療有效。陳曉薇[5]提出少陽(yáng)為表里、陰陽(yáng)之樞機(jī)，少陽(yáng)之腑-膽、三焦的功能失調(diào)可致少陽(yáng)樞機(jī)不利，引起癲癇的發(fā)作，而見(jiàn)“陰陽(yáng)往來(lái)，休作有時(shí)”的特點(diǎn)，因此少陽(yáng)樞機(jī)不利是癲癇發(fā)病的病機(jī)基礎(chǔ)，臨床以少陽(yáng)論治癲癇，使用柴胡劑加減治療癲癇療效顯著。有研究發(fā)現(xiàn)，柴胡具有抗癲癇的作用，現(xiàn)代藥理研究表明柴胡皂苷具有抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用，能夠緩解癲癇患者的抽搐、全身強(qiáng)直、凝視等癥狀[6]。謝煒等[7]研究柴胡黃芩配伍對(duì)小鼠急性癲癇模型的影響，提出柴胡黃芩配伍具有抗驚厥、抗癲癇的作用，尤其以柴胡黃芩5∶2配伍比例效果最為明顯。吳靜等[8]研究柴胡黃芪比例配伍對(duì)急性癲癇小鼠模型的影響中提出柴胡黃芪5∶2配伍時(shí)，抗癲癇抗驚厥效果最佳。徐淑梅等[9]提出柴胡可減少癲癇的發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時(shí)間，并且發(fā)作間隔時(shí)間顯著延長(zhǎng)，可明顯抑制癲癇模型的電活動(dòng)。劉燕等[10]通過(guò)研究證明柴胡的萃取物柴胡皂苷部分、揮發(fā)油部分可能有抗癲癇的強(qiáng)直陣攣發(fā)作作用，水溶性部分可能對(duì)失神發(fā)作起拮抗作用。鑒于柴胡具有良好的抗癲癇作用以及疏肝法治療癲癇療效確切，所以本研究收集相關(guān)文獻(xiàn)，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，對(duì)疏肝方藥治療癲癇的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為疏肝法治療癲癇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。中文文獻(xiàn)檢索以“癲癇”“癇病”“癇證”為關(guān)鍵詞，“疏 肝”“肝”“肝 郁”“中醫(yī)藥 ”“中醫(yī)”為題名/摘 要進(jìn)行檢索；英文檢索詞“epilepsy”“l(fā)iver-soothing method”“l(fā)iver”“stagnation of liver”“Chinese medicine”進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)篩選方法 由2人將檢索所得文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件中，刪除重復(fù)的文獻(xiàn);然后通過(guò)閱讀題目、摘要和全文，刪除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，2人意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，通過(guò)討論或者由第3位研究者進(jìn)一步確定是否納入。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 研究類(lèi)型 納入所有使用疏肝法治療癲癇的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.3.2 研究對(duì)象 原發(fā)或者繼發(fā)性癲癇患者；語(yǔ)種為中英文。

1.3.3 干預(yù)措施 納入患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組使用疏肝類(lèi)方藥，對(duì)照組使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物，如卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等。

1.3.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：①總有效率；②腦電圖改善率；③發(fā)作頻次；④QOL-31評(píng)分；⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)不完整；綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；非疏肝類(lèi)方藥的文獻(xiàn)。

1.5 資料提取 提取資料內(nèi)容包括：①納入研究的一般資料，包括文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間等;②研究特征，包括樣本量、各組性別、年齡等;③干預(yù)措施，具體的藥物以及用法用量、療程等；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)：評(píng)價(jià)指標(biāo)的關(guān)鍵要點(diǎn)；⑤結(jié)局指標(biāo)：包括總有效率、腦電圖改善率、發(fā)作頻次、QOL-31評(píng)分（癲癇患者生活質(zhì)量評(píng)定量表）、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入研究的文獻(xiàn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確;②是否進(jìn)行分配隱藏;③是否使用盲法;④是否有完整的數(shù)據(jù);⑤是否有選擇性報(bào)道;⑥是否存在其他偏倚。偏倚結(jié)果劃分為低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不清楚。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析 采用Review-Manager5.3對(duì)篩選的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。分類(lèi)變量資料使用比值比（OR），連續(xù)性變量資料使用均數(shù)差（MD），對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩者均計(jì)算95%的可信區(qū)間（CI）。對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＜50%和P＞0.1，認(rèn)為無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之則認(rèn)為有明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)檢索策略，共檢索到138篇文獻(xiàn)，其中重復(fù)文獻(xiàn)49篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題與摘要后刪除文獻(xiàn)72篇，進(jìn)一步閱讀全文刪除9篇，最終剩余8篇文獻(xiàn)納入該研究，共670例患者，其中試驗(yàn)組341例，對(duì)照組329例。具體篩選流程見(jiàn)圖1；納入研究的基本情況見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入8篇文獻(xiàn)，均使用了隨機(jī)方法，其中2篇使用了隨機(jī)數(shù)字表法，剩余6篇在文中提及“隨機(jī)”，但未具體描述隨機(jī)分配的方法；所有研究均未提及分配隱藏方式及是否使用盲法。見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 該研究所納入的6篇文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率，共564例患者，其中試驗(yàn)組285例，對(duì)照組279例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示（P=0.67，I2=0%），認(rèn)為無(wú)明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析;Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.47，95%CI（2.08，5.81），Z=4.74，P＜0.000 01]，表明組間療效差異具有顯著性，疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物治療比較能顯著提高總有效率。見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率的Meta分析

2.3.2 腦電圖改善率 該研究所納入的3篇文獻(xiàn)報(bào)道了腦電圖改善率，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示（P=0.24，I2=29%），認(rèn)為無(wú)明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析;Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.33，95%CI（1.46，3.71），Z=3.56，P=0.000 4]，提示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著提高腦電圖改善率。見(jiàn)圖4。

圖4 腦電圖改善率的Meta分析

2.3.3 發(fā)作頻次 該研究所納入的3篇文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)作頻次，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示（P=0.18，I2=43%），認(rèn)為異質(zhì)性偏大，考慮可能由于每個(gè)研究的病程、病情嚴(yán)重程度的差別影響所導(dǎo)致，故采用固定效應(yīng)模型分析;Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD值為-3.32，95%CI（-3.48，-3.15），Z=39.70，P＜0.000 01]，提示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著減少發(fā)作頻次。見(jiàn)圖5。

圖5 發(fā)作頻次的Meta分析

2.3.4 QOL-31評(píng)分 該研究所納入的2篇文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)作頻次，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示（P=0.50，I2=0%），認(rèn)為無(wú)明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析;Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD 值為 4.87，95%CI（3.83，5.91），Z=9.18，P＜0.000 01]，提示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著提高患者的生活質(zhì)量。見(jiàn)圖6。

圖6 QOL-31評(píng)分的Meta分析

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 該研究所納入的3篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示（P=0.05，I2=67%），認(rèn)為各研究之間異質(zhì)性較大，但固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果無(wú)明顯變化，則敏感性低，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR值為0.12，95%CI（0.01，1.24），Z=1.78，P=0.07]，提示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著降低患者的不良反應(yīng)。見(jiàn)圖7。

圖7 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

3 討論

通過(guò)對(duì)納入的8篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析，研究的結(jié)果顯示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著提高患者的總有效率、腦電圖改善率、患者的生活質(zhì)量，減少發(fā)作頻次，降低患者的不良反應(yīng)。因此疏肝法治療癲癇的療效極佳，為臨床上治療癲癇提供了有效的解決辦法。但由于本文納入研究的質(zhì)量普遍不高，僅有2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余文獻(xiàn)均未說(shuō)明隨機(jī)序列的產(chǎn)生，未采用分配隱藏，未實(shí)施盲法，而且樣本量較少，降低了此次結(jié)果的可信度。具體不足如下：①未正確使用隨機(jī)方法，大多數(shù)文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”，未描述隨機(jī)分配的方法；②未采用安慰劑片或類(lèi)似方法，也未進(jìn)行隱蔽分組，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；③未全面報(bào)道患者的結(jié)局指標(biāo)，大多文獻(xiàn)結(jié)果單一；④未具體報(bào)道患者的不良反應(yīng)，僅提及不良反應(yīng)的個(gè)數(shù)；⑤未描述患者是否撤出及撤出理由；⑥該研究?jī)H納入中文文獻(xiàn)。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》病機(jī)十九條曰：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝……諸暴強(qiáng)直，皆屬于風(fēng)”；《三因極一病證方論》中指出：“癲癇病，皆由驚動(dòng)，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經(jīng)，厥而乃成；《古今醫(yī)鑒》中提出：“原其所由，或由七情之氣郁結(jié)，或?yàn)榱八?，或因受大驚恐”；均提示癲癇的發(fā)作與肝臟關(guān)系密切，若情志失調(diào)，肝氣逆亂，臟氣不平，陰陽(yáng)失衡則出現(xiàn)神志異常、強(qiáng)直抽搐、兩目上視、口吐白沫等。使用疏肝法治療癲癇，其中柴胡疏肝湯加減應(yīng)用最為廣泛，具體方藥：柴胡、白芍、川芎、香附、陳皮、黃芩、半夏、當(dāng)歸、生地黃、浙貝母、生牡蠣、生龍骨、鉤藤、生姜、大棗、甘草。方中柴胡疏肝解郁，用以為君藥，川芎、香附行氣活血以止痛，以增柴胡解肝經(jīng)郁滯、行氣止痛之力；陳皮理氣行滯；白芍養(yǎng)血柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)，藥理研究顯示其有效單體成分芍藥苷具有抗驚厥、神經(jīng)保護(hù)的作用[19]；黃芩清熱燥濕，柴胡黃芩是和解少陽(yáng)的經(jīng)典藥對(duì)，具有抗癲癇的作用；龍骨、牡蠣平肝熄風(fēng)、鎮(zhèn)驚安神，現(xiàn)代研究證明龍骨、牡蠣均含有碳酸鈣、磷酸鈣，以及銅、鐵、鋅、錳等有機(jī)物，具有抗痙厥、減輕骨骼的興奮性、鎮(zhèn)靜催眠等藥理作用[20]；浙貝母清熱化痰，半夏燥濕化痰，鉤藤息風(fēng)止痙，三藥合用共奏化痰止痙之效；西醫(yī)認(rèn)為難治性癲癇患者的發(fā)病機(jī)制可能是腦內(nèi)的多藥耐受基因（multidrug resistance protein，MDR）及其蛋白的高表達(dá)，實(shí)驗(yàn)研究表明浙貝母能夠下調(diào)大鼠IE模型的MDR及其蛋白[21]；當(dāng)歸補(bǔ)血活血止痛、生地黃滋陰清熱，合用具有補(bǔ)養(yǎng)肝血、柔肝的作用；生姜、大棗以調(diào)和脾胃；甘草調(diào)和諸藥；此方共奏疏肝解郁、柔肝平肝、化痰止痙之效。謝煒等[22]提出柴胡疏肝湯可以降低大鼠腦區(qū)興奮性，阻斷癲癇發(fā)作路徑，從而治療癲癇。因此應(yīng)用疏肝法治療癲癇證據(jù)可循，而且相比于西醫(yī)抗癲癇藥物，中醫(yī)注重審證求因，辨證論治，從整體觀念出發(fā)予以中藥，且不良反應(yīng)少，患者的依從性更高。

綜上所述，疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)抗癲癇藥物相比療效更好，安全性更高；但由于納入研究質(zhì)量不高，研究結(jié)果尚需進(jìn)一步證實(shí)。若需更有說(shuō)服力的結(jié)果，則需嚴(yán)格按照CONSORT標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究。