基于文獻數(shù)據(jù)挖掘中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染的用藥規(guī)律*

戴冠冕，俞正秋，程 嶺，蔡宛如

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310005）

支氣管擴張是繼發(fā)于反復(fù)的急、慢性支氣管感染及阻塞的一種持續(xù)、不可逆的氣道結(jié)構(gòu)病變[1]。由于支氣管擴張導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)破壞，氣道纖毛活動的喪失，致使痰液在管腔內(nèi)蓄積，難以排出，極易出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的肺部感染，對患者的肺功能造成了嚴(yán)重?fù)p害。這類患者臨床表現(xiàn)為反復(fù)的咳嗽、咳黃膿痰、或伴咯血，可逐漸出現(xiàn)呼吸困難并發(fā)展成慢性肺源性心臟病，使生活質(zhì)量進一步下降[2]。目前，支氣管擴張伴感染的西醫(yī)治療以抗感染、祛痰、舒張支氣管等對癥支持治療，嚴(yán)重者將予以必要的支氣管肺泡灌洗，給患者帶來了嚴(yán)重的心理及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，且治療效果一般[3]。而中醫(yī)藥治療以其多靶位、多途徑的特點，可提高機體免疫力，改善氣道炎癥，減少咳痰量，以穩(wěn)定患者癥狀，且治療成本低[4-5]。但中醫(yī)藥以辨證論治為前提，每個人的遣方用藥不盡相同，對該病的研究也較為分散，多以個人經(jīng)驗或者小樣本的臨床試驗為主，尚缺乏系統(tǒng)的用藥規(guī)律總結(jié)。因此，探索中醫(yī)藥治療支氣管擴張伴感染的用藥規(guī)律，對于支氣管擴張伴感染的臨床治療具有重要意義。本文通過檢索整理近20年支氣管擴張伴感染的文獻，進行組方用藥配伍規(guī)律研究，以期為支氣管擴張伴感染的中醫(yī)藥治療提供客觀參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 使用計算機全面檢索中國知網(wǎng)、萬方、重慶維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫里收錄的文獻，檢索時間為2000年1月1號至2019年10月31號。檢索詞設(shè)置為：#1以支氣管擴張為主題詞、自由詞檢索，#2以感染、急性加重等進行主題詞、自由詞檢索，#3以中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)結(jié)合等進行主題詞、自由詞檢索，#4以內(nèi)服、口服等進行主題詞、自由詞檢索，檢索策略：#1 AND#2 AND#3 AND#4，并根據(jù)檢索的結(jié)果及各個數(shù)據(jù)庫的檢索規(guī)則作出相應(yīng)調(diào)整。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) （1）中醫(yī)藥治療支氣管擴張伴感染有確切療效的臨床報道（P＜0.05），包括臨床觀察及隨機對照試驗；（2）具有明確的支氣管擴張伴感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）中藥處方藥物種類記錄完整，且有明確的劑量；（4）每份臨床報道的樣本量≥25。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、理論探討、名老中醫(yī)治療的個人經(jīng)驗、醫(yī)案、動物實驗；（2）結(jié)合針灸、穴位敷貼等外治方法，不能判斷是否為中藥復(fù)方內(nèi)服產(chǎn)生療效的臨床研究；（3）單味藥治療或中藥種類記錄不完整的文獻；（4）少數(shù)民族醫(yī)藥包括藏醫(yī)、蒙醫(yī)等臨床文獻；（5）重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)的預(yù)處理

1.4.1 文獻數(shù)據(jù)的篩選及規(guī)范化處理 文獻的篩選及中藥復(fù)方的提取由2位主治醫(yī)師完成，以減少人為誤差，提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。對于有疑問的文獻，與第3名研究者共同討論是否納入。采用Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫，錄入信息包括編號、作者、方劑名稱（無方名則以處方1號、處方2號等代替）、證型、治法、中藥名稱、四氣五味等信息。運用Excel 2010對方劑中出現(xiàn)的各種中藥的頻數(shù)、四氣五味及中藥類別進行統(tǒng)計，并予以交叉核對，保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性，建立中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染數(shù)據(jù)庫。

由于不同文獻的中藥名稱的多樣性，故首先要對中藥名稱進行統(tǒng)一。以《中藥學(xué)》[6]為標(biāo)準(zhǔn)，《中藥大辭典》[7]為補充對中藥名稱進行統(tǒng)一，以保證同種中藥名稱的一致性。如：“北芪”規(guī)范為“黃芪”，橘紅”規(guī)范為“陳皮”，“米仁”規(guī)范為“薏苡仁”，“銀花”規(guī)范為“金銀花”等。中藥經(jīng)過炮制后，若功效有較大差異，則分別錄入，如“生地黃”與“熟地黃”；同一種中藥及炮制方法，作用部位不同，性能差別不大者，按同一種藥物錄入，如“全瓜蔞”“瓜蔞仁”，按“瓜蔞”錄入。在劑量方面，只要方劑中出現(xiàn)過該味中藥，不管劑量如何，均視為同味中藥錄入。

1.4.2 數(shù)據(jù)的錄入及量化處理 將數(shù)據(jù)庫中的中藥字段設(shè)置為軟件可識別的二分類變量模式，處方中存在某種中藥即標(biāo)記為“1”，不存在即為“0”。以《中藥學(xué)》[6]為標(biāo)準(zhǔn)，《中藥大辭典》[7]為補充，統(tǒng)一規(guī)范中藥的四氣五味，寒性的中藥即在寒項下標(biāo)記為“1”，其它各項標(biāo)記為“0”；熱性的中藥即在熱項下標(biāo)記為“1”，余標(biāo)記為“0”，以此類推。具有某味的中藥，在該味下標(biāo)記為“1”，其余各項記為“0”。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用Excel 2010對錄入的中藥及其四氣、五味、類別進行頻數(shù)頻率統(tǒng)計。采用SPSS Statistic 20.0對方劑中使用頻次≥14的中藥進行系統(tǒng)聚類。應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件，通過“類型”和“設(shè)為標(biāo)志”兩個節(jié)點對數(shù)據(jù)進行結(jié)構(gòu)化處理，使用“關(guān)聯(lián)”模塊，使用Apriori算法，對使用頻次≥14中藥進行關(guān)聯(lián)分析，然后建立“網(wǎng)絡(luò)圖”節(jié)點，探尋方劑中使用頻次≥10的藥物相關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

初步共檢索到文獻740篇，2位主治醫(yī)師通過閱讀標(biāo)題和摘要排除571篇，仔細(xì)閱讀全文排除98篇，總計納入71篇文獻。仔細(xì)閱讀全文后，得到治療支氣管擴張伴感染的中藥復(fù)方共83首，涉及藥物140味，藥物使用頻次共914次。140味藥物里，每味藥物至少使用1次，最多使用48次。使用頻次≥10的29種中藥的總頻次為561次，占所有使用藥次（914次）的61.3%。

83首方劑共使用140味中藥，其中黃芩出現(xiàn)的頻次最多，為48次，頻率為57.83%。用藥使用頻次在前11位的是黃芩、甘草、桔梗、桑白皮、瓜蔞、薏苡仁、杏仁、白及、魚腥草、生地黃、陳皮（使用頻次≥20）。使用頻次≥10的中藥的頻次頻率（頻次為83首方劑中出現(xiàn)該藥物的頻數(shù)，頻率為該藥物的頻次/總方劑數(shù)量），見表 1。

2.1 中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染的藥物頻數(shù)統(tǒng)計情況

表1 83首中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染的藥物（使用頻次≥10）頻數(shù)統(tǒng)計

2.2 中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染的藥物類別情況 對140味中藥的功效進行分類，可分為清熱藥、補虛藥、解表藥、活血化瘀藥等16類，各類藥物用藥排名前5的分別是清熱藥，補虛藥，化痰止咳平喘藥、止血藥、解表類。具體分類結(jié)果，見表2。

2.3 中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染的藥物性味情況 140味中藥的藥性可分為寒、熱、平、溫、涼5種，藥味可分為酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡7種。中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染的使用藥物的藥性以寒、溫為主；藥味以苦、甘、辛為主。（1種中藥可有多種藥性藥味，但有主次之分，本研究統(tǒng)計的為該中藥的第一藥性藥味；頻率為第一藥性藥味出現(xiàn)的總頻次/總方劑數(shù)量）見表3。

表2 83首中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染的藥物類別情況

表3 藥性藥味分布

2.4 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法對使用頻次≥10的中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析以挖掘潛在藥物組合。設(shè)支持度≥10%（即A藥與B藥在所有內(nèi)服處方中出現(xiàn)的概率），置信度≥80%（即處方中使用A藥的同時使用B藥的概率），共得到5對二藥組合。此外，對彼此之間大于80的鏈接進行描繪分析，以構(gòu)建復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。見表4、圖1。

圖1 中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染的常用藥物（頻次≥14）關(guān)聯(lián)圖

表4 二聯(lián)關(guān)聯(lián)結(jié)果

2.5 中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染藥物的系統(tǒng)聚類 對23味中藥（頻次≥14）進行系統(tǒng)聚類，對核心藥物進行分析和提取，生成聚類樹狀圖。樹狀圖中，縱坐標(biāo)代表中藥變量，橫坐標(biāo)代表藥物距離，距離越小，表明兩種藥物之間共性越大，據(jù)此對藥物進行分類，共得10組核心藥物。見圖2、表5。

表5 支氣管擴張伴感染用藥聚類分析樹狀圖分類

圖2 中藥復(fù)方治療支氣管擴張伴感染常用藥物（頻次≥14）系統(tǒng)聚類樹狀圖

3 討論

支氣管擴張伴感染，多有咳嗽、咳大量黃膿痰，咯血等表現(xiàn)，故可歸屬于中醫(yī)學(xué)中的“肺癰”“咳嗽”等范疇，并與中醫(yī)學(xué)中的肺癰極為相似[8-9]。中醫(yī)理論認(rèn)為該病以肺虛為本，痰、熱、瘀為標(biāo)?；诖耍F(xiàn)代醫(yī)家對其中醫(yī)病機多有見解。胡國俊[10]認(rèn)為該病多為肺氣陰兩虛為本，痰熱瘀為標(biāo)，應(yīng)以清熱化痰為主，輔以益氣養(yǎng)陰。史鎖芳[11]認(rèn)為該病咯血總屬熱傷肺絡(luò)，以肝、氣、火為病變?yōu)橹?，?yīng)辨證論治，提出肝宜清、火當(dāng)瀉、氣宜降的治法。蔡宛如[12]認(rèn)為該病常因復(fù)感六淫外邪加重，并拋棄前人清肺消癰，解毒止血之成見，以辛涼甘潤之法治之?？梢?，不同醫(yī)家對于該病的病因病機及治法的側(cè)重點各有不同，這也直接導(dǎo)致了該病在中醫(yī)治療上有較大的臨床異質(zhì)性。鑒于此，本研究以兩位主治醫(yī)師對文獻的納入與排除進行了嚴(yán)格篩選，最大可能的保證納入文獻的同質(zhì)性，并運用系統(tǒng)聚類及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析法，尋找處方中各中藥所隱藏的內(nèi)在聯(lián)系，以相對客觀、系統(tǒng)的方式揭示遣方用藥規(guī)律。

3.1 中藥頻數(shù)分析 本研究頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果表明，黃芩、甘草、桔梗、桑白皮、瓜蔞、薏苡仁、杏仁等是治療支氣管擴張伴感染的核心藥物。用藥頻次位于前2位的分別是黃芩和甘草。黃芩，性寒，味苦，無毒，歸肺經(jīng)、脾經(jīng)、膽經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)?！侗静菡分^其：“清上焦之火，消痰利氣，定喘嗽，止失血……療肺痿肺癰?！鼻摇盀a六經(jīng)實火”，說明黃芩具有很好的瀉火解毒的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃芩對肺部細(xì)菌、真菌、病毒感染均有一定的抑制作用，并能降低氣道炎性反應(yīng)，在臨床上較多用于呼吸道感染性疾病[13-15]。甘草的使用頻次僅次于黃芩，其性平，味甘，歸肺經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)及心經(jīng)，具有益氣健脾，潤肺止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥的作用。甘草的有效成分可減輕肺部感染，并能抗氧化，增強機體免疫力，緩解氣道痙攣，及降低炎癥因子對肺組織及氣道損傷[16-18]。因此，可以將黃芩、甘草作為治療支氣管擴張伴感染的核心藥物。此外，從頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果可知，高頻藥物多以清熱藥居多，其次為補益藥與止咳化痰藥。補益藥中又以補氣藥與補陰藥居多，由此可以反推氣陰兩虛可能是貫穿該病始終的一個證型，治療上清熱化痰的同時，應(yīng)顧護氣陰，這也與曲敬來的思想相符合[19]。

3.2 中藥四氣五味分析 通過對140味中藥的四氣分析可知，治療上以寒性、溫性藥物為主，且寒性藥物運用最多。寒性藥物可清泄肺熱、滋補肺陰；溫性藥物可溫化痰飲、溫通血脈、溫補脾肺，此類藥物的多數(shù)使用與國醫(yī)大師洪廣祥“治肺不遠溫”的思想相符[20-21]。這提示支氣管擴張伴感染的患者治療上以清熱為主，兼以補虛溫通。通過藥味分析可知，該病用藥以甘味、苦味、辛味為主?？辔赌苄篃?、燥濕、堅陰，可清泄火熱、防熱盛傷陰；辛味能發(fā)散、行氣，可行氣祛瘀；甘味能補中、緩急，具有益氣生津、和中緩急的作用；辛甘合用，相反相成，甘味補中助津液生成使辛味發(fā)散有源；辛味發(fā)散太過而傷陰之弊則靠甘味緩和。因此，支氣管擴張伴感染的用藥多以甘寒之中藥如生地黃、瓜蔞；苦寒之中藥如黃芩、浙貝母；苦溫之中藥如杏仁；辛溫之中藥如陳皮、半夏。

3.3 系統(tǒng)聚類分析 聚類分析是根據(jù)相似事物的共性將其分為幾類，以找出隱藏的特點。在中醫(yī)研究中，采用系統(tǒng)聚類分析可尋找出常見的藥物配伍規(guī)律。對用藥頻次≥14的23味中藥予以系統(tǒng)聚類，可得10組核心藥物。即清熱涼血組（2組）：白茅根—側(cè)柏葉、梔子—海蛤殼；養(yǎng)陰清肺組（2組）：生地黃-麥冬、黃芩-甘草；健脾祛痰組（2組）：陳皮-茯苓、半夏-白術(shù)；行氣平喘組（2組）：桔梗-魚腥草、杏仁-桑白皮；消癰排膿組（1組）：桃仁-薏苡仁；祛瘀止血組（1組）：白及-三七。通過聚類分析得到的核心藥物組充分體現(xiàn)了支氣管擴張伴感染的清肺祛痰消癰、祛瘀止血、益氣養(yǎng)陰的治療大法。例如C4、C5兩組藥物合用，多針對痰濕內(nèi)蘊之證；C6、C7、C8三組藥物合用，多針對熱毒蘊肺、痰熱瘀結(jié)證；C2、C10兩組藥物合用多針對氣陰兩虧之證。方證對應(yīng)，療效理想。

3.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析預(yù)測藥物使用潛在規(guī)則，共提取5組核心藥物，多以清熱藥與補虛藥為主，這也反應(yīng)出當(dāng)代醫(yī)家多認(rèn)為熱毒蘊肺，氣陰兩虧是該病的常見證型。核心藥物組中支持度最高的藥對為黃芩-甘草，其次為黃芩-白茅根、白茅根-生地黃、薏苡仁-桃仁、生地黃-側(cè)柏葉。可見，黃芩-甘草為治療支氣管擴張伴感染的基本藥對，具有清熱解毒、益氣潤肺的功效，表明在該病治療中清熱潤肺是重要的治療方法。白茅根與生地黃的置信度為88.89%，可見，清瀉肺熱的同時應(yīng)兼顧養(yǎng)陰。

4 總結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療支氣管擴張伴感染的基本規(guī)律為：（1）清熱為主，重在瀉火、涼血、解毒三方面。應(yīng)用較多的藥對主要有海蛤殼-梔子、黃芩-甘草、生地黃-側(cè)柏葉。（2）兼顧補虛，重視益氣養(yǎng)陰藥物的使用。氣陰兩虛證候貫穿該病始末，黃芪、黨參、白術(shù)、甘草、百合、麥冬、生地黃等為常用的益氣養(yǎng)陰藥物，清熱之余不忘補益。（3）重視消癰排膿、止咳平喘，常用藥對為桔梗-魚腥草，薏苡仁-桃仁。（4）酌情使用活血化瘀、止血藥物，常用藥物有白及-三七，并重視行氣祛瘀。本研究探究的支氣管擴張伴感染的用藥規(guī)律與現(xiàn)代醫(yī)家對該病發(fā)病病機研究相一致，較系統(tǒng)地總結(jié)了支氣管擴張伴感染的常用且效果肯定的藥物，以期為后續(xù)該病的治療提供參考。然而，本研究尚有以下局限性：（1）納入文獻的數(shù)量偏少，處方數(shù)略顯不足；（2）所納入的文獻的診斷標(biāo)準(zhǔn)、有效標(biāo)準(zhǔn)并非完全統(tǒng)一；（3）部分納入的文獻以有效率評估治療效果，有較大的主觀差異性。