煨膿長肉中醫(yī)外治法促進傷口愈合隨機對照試驗的系統(tǒng)評價*

程嘉駿，弓艷妮，唐麗利，馮文哲

（1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

“煨膿長肉”獨具特色的中醫(yī)愈創(chuàng)經典理論，指在腐去肌生、肌平皮長時，運用外敷中草藥膏或散劑，直接使創(chuàng)面吸收藥物，促進局部氣血溫通，增強膿液分泌，保持瘡面濕潤。主要用于愈合的后期階段，新肉不長，經外敷膏藥，提膿祛腐拔毒，促進創(chuàng)面生長愈合[1]。煨膿長肉：最早見于申斗垣《外科啟玄·明瘡瘍宜貼膏藥論》：“在凡瘡毒已平，膿水來少，開爛已定，或少有疼癢，肌肉未生，……故將太乙膏等貼之則煨膿長肉，……至此強壯諸瘡，豈能致于敗壞乎?”；唐代孫思邈在《備急千金要方》中提出“夫癰壞后，有惡肉者，宜豬蹄湯洗去穢，次敷蝕肉膏散，惡肉盡后，敷生肌散，及摩四邊令好肉速生”。至明清時期，王維德在《外科全生集》指出：“毒之化必由膿，膿之化必由氣血?！盵2-3]中醫(yī)認為，膿為皮肉之間熱盛肉腐蒸釀而成，由氣血所化生，是腫瘍在不能消散的階段出現的主癥，是正氣載邪外出的表現。經研究發(fā)現，膿液中含有血漿內各種成分自血管內向外滲出的物質，如中性粒細胞，巨噬細胞等可稀釋毒素，促進肉芽、上皮生長[4]。在煨膿長肉理論指導下，諸多研究人員將不同促進傷口愈合的中醫(yī)外治法運用于臨床，并取得良好的臨床療效[3]。本文通過檢索，篩選煨膿長肉理論指導下的中醫(yī)外治法促進傷口愈合的臨床隨機對照試驗，對其進行Meta分析，客觀比較煨膿長肉法促進傷口愈合的效果與常規(guī)西醫(yī)外治法促進傷口愈合的臨床療效和相關指標變化。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 ①文獻為2010年1月—2019年12月的隨機對照試驗（RCT），采用單盲或雙盲均可。②符合煨膿長肉原則治療的疾?。骸办心撻L肉”法主要用于糖尿病足、臁瘡、慢性潰瘍、痔漏、大面積軟組織損傷、燒傷、開放性骨折、骨髓炎等各種中醫(yī)外科“瘡瘍”類疾病的治療過程中[5-6]。③干預措施：治療組的干預措施僅限于煨膿長肉理論指導下的中醫(yī)外治法（膏劑或者散劑）；對照組采用一般促進傷口愈合的西醫(yī)外治法。④臨床療效指標：有效率、創(chuàng)面愈合時間及創(chuàng)面愈合橫徑、縱徑比較。⑤組間年齡、性別、病程比較，差別無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 文章排除標準 ①檢索的研究為非隨機對照試驗；②重復發(fā)表或雷同的文獻動物實驗及細胞實驗；③文獻為綜述、病例報告、科普、理論研究等文獻；④無法獲取全文及完整數據的文獻；⑤動物實驗或細胞實驗。

1.3 文獻檢索方法 在中國知網、萬方、維普數據庫以主題詞“煨膿長肉”進行檢索，檢索時間為建庫至今。

1.4 文獻篩選與數據提取 2名研究者獨立進行文獻的篩選，如若二者出現分歧由第3名研究者進行判斷。通過NoteExpress結合手動查重的方式剔除重復及雷同文獻；根據制定的納入和排除標準采用閱讀摘要和全文的方式將不符合要求的文獻篩除，在此同時利用已制定好的提取表完成數據提取，主要研究內容包括：①患者一般情況資料；②治療組和對照組的例數、干預措施；③有效率、不良反應等結局指標；④作者信息、文章發(fā)表年份等。

1.5 文獻質量學評價 依據Cochrane干預措施系統(tǒng)評價手冊[7]提供的標準進行質量評價：①隨機序列的產生；②分配方案是否隱藏；③對受試者和干預提供者及對結果評價施盲；④結果數據的完整性；⑤選擇性結果報告；⑥其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表示存在低度偏倚，回答“否”表示存在高度偏倚，回答“不清楚”表示存在不確定性偏倚。方法學質量評價由2位專業(yè)研究者獨立完成并交叉核對，有分歧時則請第3人進行決斷。

1.6 統(tǒng)計學方法 運用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.3軟件對納入的研究進行資料的統(tǒng)計分析，計數資料采用采用比值比（odds ratio，OR），計量資料采用加權標準差（WMD），兩者的效應量均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用卡方檢驗來分析納入研究的異質性，如果I2＜50%，說明納入的研究之間不存在統(tǒng)計學異質性，選用固定效應模型進行分析；如果I2＞50%，說明納入的研究之間存在統(tǒng)計學異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析，并并分析可能產生異質性的原因。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到246篇文獻，其中中國知網檢索文獻74篇，萬方數據庫135篇，維普數據庫48篇，查重排重150篇，根據文章納入和排除標準，排除與本文不符得文章，最后納入文章11篇，共1 132例患者。具體流程，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的基本特征 所納入11篇RCT文獻，研究地點均在中國，并且都是單中心研究，納入人群年齡均≥18歲，病程在平均＞2周，全部文章均已描述診斷標準。納入研究的基本特征，見表1。

2.3 質量評價 如表 2 所示僅有 5 個研究[10，11，13，15，16]提到具體隨機方法，1個研究[16]采用分配隱藏，其他研究均未提及，1個研究[16]報道用了隨機雙盲法。見表 2，圖 2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 好轉率 納入的研究中僅有3個研究[11，14，15]未提及好轉率，對剩下 8 個研究[8-10，12-13，16-18]進行異質性分析，研究結果間無統(tǒng)計學異質性（I2=23%），采用固定模型進行 Meta分析，結果：OR=13.46，95%CI（5.59，32.42），Z=5.80，P＜0.000 01（見下圖 3）。結果顯示，煨膿長肉中醫(yī)外治法與常規(guī)促進傷口愈合的西醫(yī)外治法相比2組差異有統(tǒng)計學意義。

2.4.2 創(chuàng)面愈合時間 創(chuàng)面愈合時間是衡量外科傷口愈合的重要指標，納入的研究中有6篇文獻[9，11-13，15，17]提到創(chuàng)面愈合時間，對這 6 個研究進行分析，因I2＞50%，說明研究間存在統(tǒng)計學異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析，結果：MD=-3.72，95%CI（-5.08，-2.36），Z=5.37，P＜0.000 01見下圖4。結果顯示，與常規(guī)促進傷口愈合的西醫(yī)外治法相比，煨膿長肉中醫(yī)外治法明顯縮短了創(chuàng)面的愈合時間。經篩查，金蕾的研究[15]是產生異質性的原因，如圖5所示。

表2 納入研究的方法學質量評價

圖2 納入研究風險偏倚圖

圖3 創(chuàng)面愈合好轉率Meta分析

2.4.3 創(chuàng)面愈合橫徑、縱徑比較 創(chuàng)面愈合的橫徑與縱徑能有效反應傷口的愈合情況，納入的研究中有3篇文獻[11-12，17]納入了此指標，對這3項研究進行分析，因I2＞50%，說明研究間存在統(tǒng)計學異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析，結果：創(chuàng)面愈合縱徑：MD=-0.75，95%CI（-1.25，-0.24），Z=2.91，P＜0.01（圖6）；創(chuàng)面愈合橫徑：MD=-0.32，95%CI（-0.51，-0.12），Z=3.14，P＜0.01（圖 7）。結果顯示，與常規(guī)促進傷口愈合的西醫(yī)外治法相比，煨膿長肉中醫(yī)外治法明顯縮小了愈合創(chuàng)面的縱徑與橫徑。

圖4 創(chuàng)面愈合時間Meta分析

圖5 異質性原因篩查結果

圖6 創(chuàng)面愈合縱徑Meta分析

圖7 創(chuàng)面愈合橫徑Meta分析

2.4.4 安全性評價 納入研究中，僅有2個研究[13，16]報道了不良反應，大部分研究都未報道不良反應事件的發(fā)生，故無法計算總不良反應的發(fā)生率。結果見表3.

表3 納入研究中不良反事件發(fā)生情況

2.5 發(fā)表偏倚評價 以創(chuàng)面愈合好轉率為結局指標對納入的8篇文獻進行漏斗圖分析，因其中3項研究無價值，故漏斗圖僅顯示5項研究，漏斗圖結果顯示（圖8），圖形對稱度不佳，表示可能存在發(fā)表偏倚，此偏倚可能與納入研究的樣本量小有關，也可能是方法學質量的差異造成的。

圖8 創(chuàng)面愈合好轉率漏斗圖

3 討論

本文意在中醫(yī)理論指導下，證明應用煨膿長肉理論制備的中藥膏劑對于外科創(chuàng)傷、潰瘍、術后傷口及慢性難愈性創(chuàng)面效果優(yōu)于常規(guī)治療藥物如凡士林紗條、重組牛成纖維細胞生長因子凝膠、康復新液等藥物。對此，我們系統(tǒng)評價了煨膿長肉理論下中草藥膏或散劑對于創(chuàng)面愈合的有效性和安全性。本文采用嚴格的納入和排除標準，最終納入了11個研究，并且對其中8個研究的臨床好轉率及6個研究的創(chuàng)面愈合時間以及3個研究的創(chuàng)面愈合橫徑、縱徑比較進行了Meta分析，結果顯示，煨膿長肉理論指導下的中藥膏劑或散劑在創(chuàng)面愈合方面比常規(guī)治療藥物或方法有更好的治愈率及好轉率，可減少創(chuàng)面愈合時間，加快創(chuàng)傷上推廣此法。但本研究也有局限性，由于納入研究較少、質量較低，所以研究結果需要進一步考證，且要注意今后隨機對照試驗設計應更嚴謹，并加大樣本含量，且研究的異質性都在可接受范圍內。這說明，在煨膿長肉理論指導下制備的中藥膏劑或散劑在促進創(chuàng)面愈合方面的效果優(yōu)于常規(guī)治療藥物或方法，值得在臨床推廣。

對本研究納入的文獻進行分析，筆者發(fā)現試驗組干預措施中基于“煨膿長肉”法制備的中藥中使用頻率較高的藥物為當歸、血竭、乳香、沒藥、爐甘石，當歸補血活血，調經止痛；血竭活血定痛，化瘀止血，斂瘡生??；乳香、沒藥活血散瘀，消腫生?。粻t甘石收濕止癢斂瘡。若諸藥合用，可充分體現去腐生肌、煨膿長肉的治療特色。現代藥理學研究，血竭提取物可抑制成纖維細胞NIH-3T3細胞增殖，乳香、沒藥提取物能促進NIH-3T3細胞增殖，三者可共同抑制基質金屬蛋白酶 MMP-1、及 MMP 抑制劑（TIMP-1、TIMP-2）的表達，以促進創(chuàng)傷的愈合[19]。周鵬飛[20]等報道，以“煨膿長肉”為理論基礎制備的中藥可通過介導調節(jié)創(chuàng)面組織中 bFGF、VEGF、PDGF、EGF、TGF-β 等生長因子促進創(chuàng)面愈合。但是相關的中藥藥理機制的研究尚不充分。因此，建議在今后進行“煨膿長肉”理論研究中可結合相關中藥理學分子機制的研究，揭示“煨膿長肉”的內在機制。

在研究過程中還注意到，郭冬婕[3]等研究發(fā)現：以中性粒細胞浸潤為主要病理表現的疾病，采用“煨膿長肉”之法，不但不能取得良好療效，反而會擴大潰瘍面積。該類潰瘍涉及壞疽性膿皮病、各種血管炎等疾病所誘發(fā)的潰瘍。納入的研究中，基于煨膿長肉理論制備的外用中藥（包括各種劑型）都缺乏統(tǒng)一的標準（包括組成、制備方法及使用劑量），用藥的主觀性比較強。因此，建議在今后的臨床實踐中對使用此法及相應藥物應做到辨證與辨病相結合，并結合現代臨床檢測手段，而不能一味拘泥于古方；在試驗研究中應盡量采用多中心、大樣本、隨機雙盲的方法，以篩選出治療得當、療效確切的藥物及其使用標準。并結合現代醫(yī)學的研究成果及方法，研究成果不僅要揭示“煨膿長肉”的內在機制，而且要更好的指導臨床使用，以期加快創(chuàng)面的愈合，減少患者痛苦，節(jié)省醫(yī)療資源。