吸煙與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究

魯邦華 李麗麗 向陽

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目前發(fā)病原因尚未完全闡明，與環(huán)境、遺傳、自身免疫紊亂等多種因素均相關(guān)。香煙煙霧中含有多種有害物質(zhì)，眾所周知，長期吸煙的成人更容易發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病甚至癌癥;除此之外，長期吸煙的患者更容易發(fā)生免疫紊亂，并與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;吸煙;抗環(huán)瓜氨酸肽抗體;人類白細(xì)胞抗原-DR4類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明，以侵蝕性、對稱性小關(guān)節(jié)炎為臨床特征的累及全身各個系統(tǒng)的慢性全身性自身免疫性疾病。RA患病率在全世界范圍內(nèi)約為0.5%～1.0%，其中皮馬印第安人（5.3%）和奇普瓦印第安人（6.8%）患病率較高，而中國大陸大約為0.2%～0.93%[1]。RA男女患病比例約為1∶4，以中年女性發(fā)病最為常見。RA常以雙手關(guān)節(jié)炎為首發(fā)癥狀，也是其最主要的臨床表現(xiàn)，關(guān)節(jié)炎可累及全身關(guān)節(jié)，晚期可致關(guān)節(jié)畸形，甚至累及機(jī)體重要臟器，威脅患者生命。

我國是世界上最大的煙草生產(chǎn)國和消費國，據(jù)統(tǒng)計，中國成年男性吸煙率高達(dá)52.9%，每年因吸煙導(dǎo)致死亡的人數(shù)超過100萬，因二手煙暴露導(dǎo)致死亡的人數(shù)超過10萬;吸煙人群逾3億，另有約

7.4億不吸煙人群遭受二手煙的危害，其中以青少年和女性為主[2]。越來越多證據(jù)表明，大量的香煙煙霧吸入容易誘發(fā)RA起病，并且影響RA患者的疾病活動，干擾治療效果，影響遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 遺傳學(xué)背景

RA的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前觀點認(rèn)為是遺傳易感因素、環(huán)境因素以及免疫紊亂三者綜合作用的結(jié)果。眾所周知，RA與攜帶共有表位（SE）的人類白細(xì)胞抗原-DR4（HLA-DR4）等位基因密切相關(guān)。共有表位學(xué)說是指由HLA-DR4某些等位基因編碼的一段高度保守的五氨基酸序列，瓜氨酸化的自身肽可以與攜帶共有表位氨基酸基序的HLA-DR分子結(jié)合[3]，從而提呈給T細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞免疫激活以及RA的發(fā)生。最近有研究表明，攜帶兩種DR4單倍型有利于通過隱性遺傳模式增加疾病易感性，尤其是同時具有DRβ1*0401/DRβ1*0404或DRβ1*0401/DRβ1*0408[4]。

荷蘭的早期研究曾報道過吸煙與RA具有相關(guān)性，當(dāng)時認(rèn)為吸煙與飲酒都是RA的獨立危險因素，與HLA-DR以及RA家族史均無關(guān)[5]。SILMAN等[6]進(jìn)行了一項以150對雙胞胎為對象的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)即使雙胞胎具有相同RA基因遺傳風(fēng)險，吸煙者比不吸煙者更容易發(fā)展為RA。除此之外，與不攜帶SE基因的非吸煙者相比，攜帶SE基因的吸煙人群RA發(fā)病風(fēng)險增加21倍[7]。隨著全球研究的跟進(jìn)，發(fā)現(xiàn)不同種族RA患者存在不同的HLA-DRβ1亞型，其中與中國內(nèi)地人群相關(guān)聯(lián)的亞型主要為DRβ1*0405、DRβ1*0401、DRβ1*0404、DRβ1*0410[8]。

2 吸煙與RA相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系

2.1 吸煙與抗環(huán)瓜氨酸肽（抗CCP）抗體 抗CCP抗體是RA高度特異性指標(biāo)，診斷早期RA具有重要意義，還是鑒別侵襲性與非侵襲性RA的靈敏指標(biāo)。吸煙與抗CCP抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)，香煙煙霧吸入會誘發(fā)抗CCP抗體的產(chǎn)生，且吸煙與抗CCP抗體均為RA患者間質(zhì)性肺病發(fā)生的危險因素[9]。尤其存在感染基礎(chǔ)時，瓜氨酸化的纖維蛋白原將增加與HLA-DRβ1 SE的結(jié)合親和力，從而誘導(dǎo)HLA-DRβ1轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生關(guān)節(jié)炎[10]。當(dāng)僅攜帶一種SE時，35%的抗CCP抗體陽性RA患者與吸煙有關(guān);而在攜帶兩個共有表位時，55%的抗CCP抗體陽性RA患者與吸煙有關(guān)[11]。血清陽性RA的這種吸煙與共有表位之間的基因-環(huán)境相互作用關(guān)系，在血清陽性的未分化關(guān)節(jié)炎中則不存在[12]。

2.2 吸煙與類風(fēng)濕因子（RF） 目前大量研究表明，吸煙與抗CCP抗體的關(guān)系最為密切，但SE等位基因與吸煙的相互作用，不僅體現(xiàn)在抗CCP抗體陽性RA患者身上，對抗CCP抗體陰性，RF陽性患者同樣有一定影響[13]。MATTEY等[14]發(fā)現(xiàn)，吸煙可以增加DRB1*0401陽性RA患者RF的產(chǎn)生，提示吸煙同樣與RF的產(chǎn)生密切關(guān)聯(lián)。

除了與吸煙緊密相關(guān)的HLA-DRβ1 SE，有研究發(fā)現(xiàn)，缺乏谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1（GSTM1）基因且有吸煙史患者的健康評定量表（HAQ）評分明顯高于缺乏該基因但從未吸煙的患者[15]，并且與RF的產(chǎn)生密切相關(guān)，表明吸煙將增加缺乏GSTM1基因的RA易感性，并促進(jìn)自身抗體RF的形成。

2.3 吸煙與肽?；彼崦搧啺泵福≒AD4） PAD4是一種在基因表達(dá)中發(fā)揮重要作用的酶，主要通過翻譯后修飾將精氨酸轉(zhuǎn)化為瓜氨酸，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化等各種過程，其調(diào)節(jié)異常將影響各種疾病的發(fā)生[16]。在RA中，PAD可催化瓜氨酸化誘導(dǎo)抗CCP抗體的產(chǎn)生。其亞型酶（PAD4）本身也作為特異性較高的自身抗原產(chǎn)生自身抗體（抗PAD4抗體），多方面參與RA的發(fā)生、發(fā)展，且與關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[17]。PAD4抑制劑可以通過降低瓜氨酸蛋白質(zhì)的水平，從而達(dá)到改善關(guān)節(jié)癥狀的目的，在過去幾年中，PAD4已成為RA的潛在治療靶點。盡管PAD4與RA發(fā)病密切相關(guān)，抗PAD4抗體的產(chǎn)生與RA患者吸煙量并沒有關(guān)聯(lián)[18]，或許是其他環(huán)境因素促進(jìn)了PAD4自身免疫的發(fā)生。

2.4 吸煙與細(xì)胞因子 免疫紊亂也是RA發(fā)病的主要機(jī)制之一，當(dāng)體內(nèi)的自身抗原被MHC-Ⅱ型陽性的抗原遞呈細(xì)胞呈遞給活化的CD4+T淋巴細(xì)胞后，特異性免疫啟動，活化的淋巴細(xì)胞與巨噬細(xì)胞釋放大量的促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、IL-11、IL-22等，大量的炎癥因子在患者的滑膜、滑液和血清中顯著增加，引起滑膜炎癥。細(xì)胞因子之間還可以形成一種自身炎癥反應(yīng)環(huán)，進(jìn)一步破壞關(guān)節(jié)軟骨及骨，不斷推進(jìn)疾病的進(jìn)展。

GLOSSOP等[19]研究發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的RA患者活化T淋巴細(xì)胞釋放TNF-α的比例明顯高于從未吸煙的患者，并且與吸煙持續(xù)時間和強度有關(guān)，即使在戒煙后這種影響依舊持續(xù)存在。另外WENG等[20]研究報道，CD4 +T細(xì)胞直接暴露于香煙煙霧提取物可以促進(jìn)IL-22的產(chǎn)生。ADACHI等[21]研究也表示，香煙煙霧冷凝物可以通過刺激IL-1β基因啟動子遠(yuǎn)端的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）位點和NF-κB活化，誘導(dǎo)IL-1β mRNA表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞促炎細(xì)胞因子IL-1的產(chǎn)生。進(jìn)一步證明了香煙煙霧可以影響RA各種炎癥因子的產(chǎn)生，通過測量血清中炎癥因子的水平可以側(cè)面反映香煙煙霧對RA的影響。

3 吸煙對RA治療效果與預(yù)后的影響

吸煙不僅影響RA的發(fā)病機(jī)制，也影響治療效果。SAEVARSDOTTIR等[22]就1621例患者進(jìn)行回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，無論是采用甲氨蝶呤單藥治療的患者還是使用生物制劑的患者，吸煙者的病情緩解程度均低于非吸煙者，并且在治療過程中吸煙者的疾病活動度（DAS28）也高于非吸煙者。

既往有吸煙史的患者，在RA發(fā)病后戒煙對近期預(yù)后未見顯著成效，并且突然戒煙還可能導(dǎo)致近期疾病活動度增加[23]。但是，發(fā)病后戒煙的RA患者也僅僅是一個限定患者人群，并不能作為提倡吸煙的依據(jù)。現(xiàn)在仍然建議所有RA患者積極戒煙和控制吸煙量，吸煙不僅影響RA患者的疾病活動度，也可以增加非RA患者的抗CCP抗體水平[24]，還可以造成血脂異常[25]、凝血與纖溶障礙[26]，進(jìn)一步增加RA患者心血管事件的發(fā)病率和死亡率[27];并且對于早期RA患者來說，吸煙是其放射學(xué)進(jìn)展的一個強大的獨立危險

因素[28]。

4 小結(jié)與展望

吸煙作為RA的危險因素之一，特別是聯(lián)合遺傳背景時可進(jìn)一步增加RA的易感性，并且對于患者的疾病活動度、治療效果、遠(yuǎn)期預(yù)后均有一定影響。雖然國外大量研究都證實吸煙與血清陽性RA易感性之間存在密切聯(lián)系，但國內(nèi)最近一項關(guān)于漢族RA患者與吸煙相關(guān)性的研究顯示，吸煙與SE攜帶者之間相互作用對RA有一定影響趨勢，但并沒有統(tǒng)計學(xué)意義[29]。這是否因為目前人們普遍暴露于嚴(yán)重的空氣污染中，從而弱化了吸煙對RA的危險度，今后需要更多的研究證據(jù)支持。

除RA外，吸煙也是其他結(jié)締組織病的危險因素，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡[30]、強直性脊柱炎[31]、系統(tǒng)性硬化癥[32]等。吸煙是影響健康的不良生活方式，嚴(yán)重威脅人們的身體健康，就RA患者而言，早期對患者進(jìn)行健康教育以及生活方式干預(yù)有助于提高患者的生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后。

5 參考文獻(xiàn)

[1] SILMAN AJ，PEARSON JE.Epidemiology and genetics of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res，2002，4（Suppl 3）：S265-S272.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部.中國吸煙危害健康報

告[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：19-20.

[3] TING YT，PETERSEN J，RAMARATHINAM SH，et al.

The interplay between citrullination and HLA-DRB1 polymorphism in shaping peptide binding hierarchies in rheumatoid arthritis[J].J Biol Chem，2018，293（9）：3236-3251.

[4] RIGBY AS，MACGREGOR AJ，THOMSON G.HLA haplotype sharing in rheumatoid arthritis sibships：risk estimates subdivided by proband genotype[J].Genetic Epidemiol，2015，15（4）：403-418.

[5] HAZES JM，DIJKMANS BA，VANDENBROUCKE JP，et al.Lifestyle and the risk of rheumatoid arthritis：cigarette smoking and alcohol consumption[J].Ann Rheum Dis，1990，49（12）：980-982.

[6] SILMAN AJ，NEWMAN J，MACGREGOR AJ.Cigarette smoking increases the risk of rheumatoid arthritis：Results from a nationwide study of disease-discordant twins[J].Arthritis Rheum，2014，39（5）：732-735.

[7] KLARESKOG L，STOLT P，LUNDBERG K，et al.A new model for an etiology of rheumatoid arthritis：smoking may trigger HLA-DR（shared epitope）-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination[J].Arthritis Rheum，2014，54（1）：38-46.

[8] 潘正論，張源潮.中國內(nèi)地人群類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與HLA-DRB1共同表位基因關(guān)聯(lián)性的Meta分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2004，8（11）：662-668.

[9] JOHNSON C.Recent advances in the pathogenesis，prediction，and management of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Curr Opin Rheumatol，2017，29（3）：254-259.

[10] SAKKAS LI，DIMITRIOS D，LIOSSIS SN，et al.The Infectious Basis of ACPA-Positive Rheumatoid Arthritis[J].

Front Microbiol，2017，8：1853.

[11] K?LLBERG H，DING B，PADYUKOV L，et al.Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid arthritis：estimations of risks after various exposures to cigarette smoke[J].Ann Rheum Dis，2011，70（3）：508-511.

[12] LINN-RASKER SP，VAN DER HELM-VAN MIL AH，VAN GAALEN FA，et al.Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients who carry HLA-DRB1 shared epitope alleles[J].Ann Rheum Dis，2006，65（3）：366-371.

[13] BANG SY，LEE KH，CHO SK，et al.Smoking increases rheumatoid arthritis susceptibility in individuals carrying the HLA-DRB1 shared epitope，regardless of rheumatoid factor or anti-cyclic citrullinated peptide antibody status[J].Arthritis Rheum，2010，62（2）：369-377.

[14] MATTEY DL，DAWES PT，CLARKE S，et al.Relationship among the HLA-DRB1 shared epitope，smoking，and rheumatoid factor production in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，2010，47（4）：403-407.

[15] MATTEY DL，HUTCHINSON D，DAWES PT，et al.

Smoking and disease severity in rheumatoid arthritis：association with polymorphism at the glutathione S-transferase M1 locus[J].Arthritis Rheum，2002，46（3）：640-646.

[16] KOUSHIK S，JOSHI N，NAGARAJU S，et al.PAD4：

pathophysiology，current therapeutics and future perspective in rheumatoid arthritis[J].Expert Opin Ther Targets，2017，21（4）：433-447.

[17]Darrah E，Kim A，Zhang X，et al.Proteolysis by Granzyme B Enhances Presentation of Autoantigenic Peptidylarginine Deiminase 4 Epitopes in Rheumatoid Arthritis[J].J Proteome Res，2017，16（1）：355-365.

[18] CAPPELLI LC，KONIG MF，GELBER AC，et al.Smoking is not linked to the development of anti-peptidylarginine deiminase 4 autoantibodies in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2018，20（1）：59.

[19] GLOSSOP JR，DAWES PT，MATTEY DL.Association between cigarette smoking and release of tumour necrosis factor alpha and its soluble receptors by peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2006，45（10）：1223-1229.

[20] WENG CH，GUPTA S，GERAGHTY P，et al.Cigarette smoke inhibits ROCK2 activation in T cells and modulates IL-22 production[J].Mol Immunol，2016，71（1）：115-122.

[21] ADACHI M，OKAMOTO S，CHUJYO S，et al.Cigarette smoke condensate extracts induce IL-1-beta production from rheumatoid arthritis patient-derived synoviocytes，but not osteoarthritis patient-derived synoviocytes，through aryl hydrocarbon receptor-dependent NF-kappa-B activation and novel NF-kappa-B sites[J].J Interferon Cytokine Res，2013，33（6）：297-307.

[22] SAEVARSDOTTIR S，WEDR?N S，SEDDIGHZADEH M，et al.Patients with early rheumatoid arthritis who smoke are less likely to respond to treatment with methotrexate and tumor necrosis factor inhibitors：observations from the Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis and the Swedish Rheumatology Register cohorts[J].Arthritis Rheum，2011，63（1）：26-36.

[23] ANDERSSON ML，BERGMAN S，S?DERLIN MK.The Effect of Stopping Smoking on Disease Activity in Rheumatoid Arthritis（RA）.Data from BARFOT，a Multicenter Study of Early RA[J].Open Rheumatology J，2012，6（6）：303-309.

[24] SIGARI N，MOGHIMI N，SHAHRAKI FS，et al.Anti-cyclic citrullinated peptide（CCP）antibody in patients with wood-smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease（COPD）without rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int，2015，35（1）：85-91.

[25] 陳歡雪，王曉非.吸煙對男性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血脂水平和疾病活動度影響的病例對照研究[J].吉林大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2017，43（2）：356-360.

[26] 武偉，張延，李文寧，等.吸煙對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者凝血與纖溶障礙的影響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（9）：11-14.

[27] CHOW CK，JOLLY S，RAO-MELACINI P，et al.Association of diet，exercise，and smoking modification with risk of early cardiovascular events after acute coronary syndromes[J].Circulation，2010，121（6）：750-758.

[28] SAEVARSDOTTIR S，REZAEI H，GEBOREK P，et al.

Current smoking status is a strong predictor of radiographic progression in early rheumatoid arthritis：results from the SWEFOT trial[J].Ann Rheum Dis，2015，74（8）：1509-1514.

[29] YIN J，HE D，JIANG L，et al.Influence of Cigarette Smoking on Rheumatoid Arthritis Risk in the Han Chinese Population[J].Front Med （Lausanne），2017，15（4）：76.

[30] SPEYER CB，COSTENBADER KH.Cigarette Smoking and the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus[J].

Expert Rev Clin Immunol，2018，14（6）：481-487.

[31] ZHANG H，WAN W，LIU J，et al.Smoking quantity determines disease activity and function in Chinese patients with ankylosing spondylitis[J].Clin Rheumatol，2018，37（6）：1605-1616.

[32] ZHANG YJ，ZHANG L，HUANG XL，et al.Association between cigarette smoking and impaired clinical symptoms in systemic sclerosis：A review[J].Cell Immunol，2017，318（1）：1-7.

收稿日期：2019-04-09;修回日期：2019-05-11