昆明山海棠治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展

王特 李兆福 李濤 楊小又 張麗萍

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于風(fēng)濕免疫科的常見病、多發(fā)病，昆明山海棠具有祛風(fēng)除濕、活血止血、舒筋接骨等功效，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的防治具有一定作用。文章通過對近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，歸納出昆明山海棠治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎可能的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)昆明山海棠防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效顯著;此外，多項動物實(shí)驗(yàn)都表明昆明山海棠中所含的多種有效成分可對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動物模型發(fā)揮治療作用。由此可見，昆明山海棠治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效確切，值得進(jìn)一步深入研究。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;昆明山海棠;作用機(jī)制;綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheuamtoid arthritis，RA）是一種以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?，由于關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，累及關(guān)節(jié)軟骨、肌腱和韌帶等，造成關(guān)節(jié)軟骨、骨及關(guān)節(jié)囊破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。我國RA的患病率為0.32%～0.36%[1]。RA的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，西藥在治療過程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)制約了其臨床發(fā)展，而中藥具有不良反應(yīng)小、價格低等優(yōu)勢，所以從中藥中尋找或開發(fā)防治RA的新藥物具有重要的研究意義和價值。昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum（Levl.）Hutch.為衛(wèi)矛科植物昆明山海棠的根，歸肝、脾、腎三經(jīng)，性味苦、辛，微溫，具有祛風(fēng)除濕、活血止血、舒筋接骨等功效。其特征性活性成分有雷公藤甲素、雷酚內(nèi)酯、雷公藤內(nèi)酯三醇、雷藤三萜醌A等二萜類和雷公藤紅素、雷公藤內(nèi)酯甲等三萜類[2]。昆明山海棠與雷公藤同屬，雖然兩者在某些化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理作用方面存在相似之處，但毒性較雷公藤小得多[3]，所以更容易在臨床中推廣運(yùn)用。現(xiàn)基于昆明山海棠的藥理作用，對其治療RA可能的機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為昆明山海棠治療RA的臨床運(yùn)用提供參考。

1 抗炎鎮(zhèn)痛

RA以關(guān)節(jié)滑膜炎及對稱性、破壞性的關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕卣?，活動期以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵等為主要臨床表現(xiàn)，常伴有急性炎癥指標(biāo)（如紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白等）升高。盧瓏等[4]

采用醋酸扭體法、熱板法和熱輻射法比較紫荊皮、紫金皮、昆明山海棠3種中藥的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示，昆明山海棠鎮(zhèn)痛效果最佳。母傳賢等[5]

研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠可能通過降低促炎因子白細(xì)胞介素（IL）-12和IL-23，升高抑炎因子IL-37，抑制炎性細(xì)胞浸潤及血管增生，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-13表達(dá)而對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）大鼠炎癥表現(xiàn)出抑制作用。昆明山海棠有效成分雷公藤甲素能有效抑制巨噬細(xì)胞炎癥蛋白、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子和單核細(xì)胞趨化蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[6]。胡偉鋒等[7]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇可降低RA大鼠模型血清中的炎癥因子;并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法闡明雷公藤內(nèi)酯醇的抗炎機(jī)制有二：其一是通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，其二是調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在病變關(guān)節(jié)中抑制細(xì)胞因子的表達(dá)。另外，雷公藤內(nèi)酯醇可能通過下調(diào)p38MAPK信號通路中脊髓背角的磷酸化水平，使星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活性減弱，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作

用[8]。雷公藤內(nèi)酯醇還可能通過抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎（AA）大鼠脊髓背根神經(jīng)節(jié)中單核細(xì)胞趨化蛋白-1及趨化因子受體-2的表達(dá)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[9]。TANG等[10]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤內(nèi)酯醇可能通過抑制JAK-STAT3信號通路的傳導(dǎo)，從而阻止星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活而起到鎮(zhèn)痛作用，并呈現(xiàn)出劑量依賴性。劉彤云等[11]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方昆明山海棠可能是通過抑制細(xì)胞間黏附分子-1的表達(dá)減少白細(xì)胞和血管內(nèi)皮的黏附，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。另有研究表明，復(fù)方昆明山海棠還可通過抑制環(huán)加氧酶和脂加氧酶活性，抑制花生四烯酸誘導(dǎo)的局部炎癥反應(yīng)[12]。

2 抑制免疫

盡管RA具體的免疫發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但已發(fā)現(xiàn)與RA發(fā)病相關(guān)的一些免疫因素和規(guī)律。有研究表明，RA發(fā)病與T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子等密切相關(guān)[13]。而且部分免疫抑制劑治療RA臨床效果顯著，說明抑制免疫是治療RA的有效方法之一。劉春芳等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在RA的發(fā)病過程中，活化的T細(xì)胞發(fā)揮重要作用。陳尹等[15]亦證實(shí)，CIA大鼠體內(nèi)T細(xì)胞免疫功能紊亂，在特異性T細(xì)胞輔助下，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致體液免疫功能紊亂。雷公藤甲素能抑制CIA大鼠T淋巴細(xì)胞增殖活性，還可抑制B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，提示昆明山海棠可能通過抑制細(xì)胞免疫和體液免疫對CIA大鼠起到治療作用[14]。昆明山海棠能夠有效抑制IL-6、IL-17及γ-干擾素（IFN-γ）等細(xì)胞因子，還能明顯抑制CIA大鼠脾臟中IL-23、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-12等細(xì)胞因子，對CIA大鼠起到治療作用，說明昆明山海棠對CIA的治療還與其抑制功能異常的細(xì)胞因子有關(guān)[16-17]。周銘等[18]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可抑制CD4+和CD8+ T細(xì)胞的活化，并抑制RA患者外周血T細(xì)胞IL-2、IL-4和IFN-γ的產(chǎn)生，從而發(fā)揮免疫抑制作用。TNF-α及IL-1β在RA進(jìn)展中起著決定性作用。吳湘慧等[19]研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠通過明顯降低IL-1β、TNF-α等細(xì)胞因子的水平起到治療作用。唐瑛等[20]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠膠囊能明顯降低AA動物模型血清中IL-1、TNF-α、IL-6等水平，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

3 調(diào)節(jié)骨代謝

RA的基本病理改變是關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥，導(dǎo)致血管翳形成，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨等，造成骨吸收、骨破壞和骨纖維化，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。莫淡雅等[21]通過觀察實(shí)驗(yàn)小鼠關(guān)節(jié)的X線片發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素可抑制滑膜增生，拮抗軟骨破壞，并能提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松。在RA的發(fā)展過程中存在微環(huán)境缺氧，可誘發(fā)低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）的高表達(dá)，促進(jìn)血管翳的生成，昆明山海棠可通過降低HIF-1α的表達(dá)，抑制血管翳的生成，從而起到保護(hù)關(guān)節(jié)的作用[22-23]。另外，雷公藤甲素可明顯降低滑膜組織中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及關(guān)節(jié)滑液中IL-6水平，以及大鼠滑膜中新生血管的生成，抑制滑膜細(xì)胞的增殖，表現(xiàn)了對滑膜和軟骨組織的保護(hù)作用[24]。LIU等[25]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素能夠通過在mRNA和蛋白水平上減少關(guān)節(jié)腔中破骨細(xì)胞、降低核轉(zhuǎn)錄因

子-κB受體活化因子配體（RANKL）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體激活劑（RANK）及上調(diào)護(hù)骨素（OPG）的表達(dá)，并且在人成纖維滑膜細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞共培養(yǎng)中得到證實(shí)，說明雷公藤甲素能夠通過阻止骨組織破壞、緩解關(guān)節(jié)炎、抑制破骨細(xì)胞的形成達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)的目的。馮小可等[26]亦通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，雷公藤紅素通過抑制RANKL表達(dá)的同時升高OPG表達(dá)，抑制下游破骨細(xì)胞的分化激活，從而起到保護(hù)關(guān)節(jié)的作用。

4 保護(hù)腎臟

有研究報道，RA患者無明顯臨床表現(xiàn)的腎功能不全較為常見[27]，近年來隨著RA生存率的提高，腎臟受累成為影響RA預(yù)后的重要因素，腎衰亦為RA的常見死因。運(yùn)用昆明山海棠可減少腎炎大鼠的蛋白尿，并可減輕系膜細(xì)胞及基質(zhì)的增生，減少細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）纖維連接蛋白的表達(dá)，減輕ECM聚積，這一藥理作用可以延緩腎病的進(jìn)展及腎小球增生硬化的發(fā)生[28]。伍小波等[29]研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠能夠通過降低慢性腎炎大鼠血清與腎組織中丙二醛與一氧化氮含量，并抑制一氧化氮合酶活性，升高超氧化物酶活性，起到治療大鼠慢性腎炎的作用。另外，他們還發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠對大鼠腎毒血清性腎炎的治療作用是通過降低尿蛋白含量及血清尿素氮、三酰甘油、總膽固醇，升高血清白蛋白、總蛋白，改善腎功能及腎小球的病理變化實(shí)現(xiàn)的[30]。昆明山海棠還能顯著抑制IL-1、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生，同時降低腎炎大鼠尿蛋白、肌酐和尿素氮含量，達(dá)到抑制腎小球病變、改善腎功能的目的[31]。曾紅兵等[32]研究發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠可能是通過減少轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達(dá)，抑制腎小球系膜的增殖，起到減少蛋白尿、延緩腎損傷的作用?？淀w等[33]在運(yùn)用昆明山海棠聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征時發(fā)現(xiàn)，昆明山海棠聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可明顯降低尿蛋白，升高血漿白蛋白，且對單獨(dú)運(yùn)用激素治療效果不佳的腎病綜合征患者具有較好的治療作用。

5 小 結(jié)

昆明山海棠具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛、抑制免疫、調(diào)節(jié)骨代謝和保護(hù)腎臟等作用，所以對RA的治療具有顯著療效。但目前相關(guān)研究仍存在很多不足，例如昆明山海棠有毒，如何炮制可以實(shí)現(xiàn)減毒增效;昆明山海棠的提純涉及多種提純物，難以確定具體發(fā)揮治療作用的有效成分;動物實(shí)驗(yàn)研究較多，而藥物作用于動物和人體的機(jī)制并不完全相同，缺乏更加深入的研究等。因此，需要通過完善、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計，深化昆明山海棠治療RA的作用機(jī)制研究，為其臨床運(yùn)用及成藥開發(fā)提供確切

依據(jù)。

6 參考文獻(xiàn)

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收稿日期：2019-05-20;修回日期：2019-06-30