長鏈非編碼RNA在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究進(jìn)展

羅柏威 曾惠瓊 張躍 葉志中

【摘 要】 長鏈非編碼RNA（lncRNA）在X染色體沉默、基因組印記、染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄及翻譯、免疫細(xì)胞分化、凋亡和免疫應(yīng)答等方面發(fā)揮著重要作用。近年來，許多潛在的lncRNA被發(fā)現(xiàn)參與了系統(tǒng)性紅斑狼瘡分子水平的調(diào)控。免疫相關(guān)的功能性lncRNA可作為新的治療靶點(diǎn)和疾病標(biāo)志物，為臨床治療提供潛在的理論支持。

【關(guān)鍵詞】 系統(tǒng)性紅斑狼瘡;長鏈非編碼RNA;綜述系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病。流行病學(xué)研究表明，SLE的患病率在亞洲約為30/10萬人～50/10萬人，北美的患病率最高（241/10萬人），非洲和烏克蘭的患病率較低（0.3/10萬人），本病多發(fā)于育齡婦女，男女比率約為1∶13[1-3]。SLE發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前公認(rèn)的是遺傳易感性、環(huán)境、免疫學(xué)和激素因素的相互作用，但確切的機(jī)制尚不明確。在基因的驅(qū)動，各種外界因素作用下，伴隨著促炎因子的刺激，如Ⅰ型干擾素（IFN）和其他細(xì)胞因子，對自身抗原的免疫耐受性喪失[4]，隨后大量自身抗體及免疫復(fù)合物形成而引發(fā)一系列機(jī)體的自身損傷。目前，臨床上尚無治愈SLE的方法。有研究顯示，長鏈非編碼RNA（lncRNA）可能參與了SLE發(fā)病的分子層面的調(diào)控[5-6]，進(jìn)一步了解SLE相關(guān)的lncRNA，有助于尋求新靶點(diǎn)及新藥研發(fā)。為了識別與疾病相關(guān)的lncRNA，一般需要通過下列3種方法選擇候選lncRNA[7]：通過微陣列和全轉(zhuǎn)錄組測序識別表達(dá)差異的lncRNA，通過定量PCR方法研究功能性lncRNA在患者或疾病模型的特定細(xì)胞中是否失調(diào)，通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)包含疾病相關(guān)單核苷酸多態(tài)性的lncRNA基因。本文簡要介紹lncRNA的定義、分類、功能，同時對近年最新研究顯示的在SLE中差異表達(dá)并密切相關(guān)的lncRNA進(jìn)行綜述。

1 lncRNA概述

lncRNA是一類長度在200～100 000個堿基對之間的RNA，它一般無蛋白編碼能力[8]。大多數(shù)lncRNA是由RNA聚合酶Ⅱ產(chǎn)生，在結(jié)構(gòu)上類似mRNA，因?yàn)樗鼈兌加?′端帽子結(jié)構(gòu)和3′端聚腺苷酸尾巴[9-12]。

目前，lncRNA主要按基因組定位，分為正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、基因間lncRNA和內(nèi)含子間lncRNA五大類[13]。lncRNA曾被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄過程產(chǎn)生的“噪音”或“廢物”，是RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物，沒有生物學(xué)功能;進(jìn)一步研究顯示，許多l(xiāng)ncRNA在一系列細(xì)胞分化系統(tǒng)中動態(tài)表達(dá)，且都是選擇性剪接，證明了它們表達(dá)的精確性，與它們只是轉(zhuǎn)錄噪音的說法相一致[11]。但全基因組研究表明，哺乳動物基因組被普遍轉(zhuǎn)錄，基因組中負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)編碼的部分約占1.5%，而許多非編碼調(diào)控元件被轉(zhuǎn)錄成lncRNA，在人體多種生理病理過程中，lncRNA作為信號、誘餌和引導(dǎo)分子發(fā)揮重要作用[10]。目前的研究已經(jīng)證實(shí)，lncRNA可以在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)[14]，與人類的腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)病變、自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展和防治有著密切的聯(lián)系[15]。研究表明，lncRNA以高度特異性的方式表達(dá)，并控制先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的分化和功能，提示lncRNA可能是免疫系統(tǒng)中基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[5]。因此，研究lncRNA在SLE疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的各種功能與作用，有助于它們成為干預(yù)治療的新靶標(biāo)和疾病標(biāo)志物。

2 SLE相關(guān)的lncRNA

目前，關(guān)于lncRNA與SLE關(guān)系的研究尚不多。彭武建等[16]通過lncRNA表達(dá)譜芯片檢測技術(shù)，篩選SLE患者及健康對照組的人外周血單個核細(xì)胞（PBMCs）中l(wèi)ncRNA的差異表達(dá)，并對部分差異表達(dá)基因進(jìn)行驗(yàn)證，其中uc003ngn、uc010loq、uc003wbg、uc003wax、HMlinc-RNA1145、uc010jsn、uc003wax、HMlincRNA1145等lncRNA在SLE患者外周血PBMCs中顯著上調(diào)，而AK022005、uc010cik、uc010gdp、uc010nwn、uc010-imt、HMlincRNA678等lncRNA顯著下調(diào)，提示在SLE患者PBMCs中多個lncRNA異常表達(dá)可能參與SLE疾病發(fā)生、發(fā)展過程，但是該項(xiàng)研究未將異常表達(dá)的lncRNA與SLE的病情活動度聯(lián)系起來?，F(xiàn)將近年研究發(fā)現(xiàn)與SLE相關(guān)的lncRNA綜述如下。

2.1 富含核富集的轉(zhuǎn)錄物1（NEAT1） NEAT1作為一種新的調(diào)節(jié)因子，有NEAT1-1（3.7 kb）和NEAT1-2（23 kb）兩種亞型，在免疫調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用[17-18]。有研究發(fā)現(xiàn)，NEAT1主要在人單核細(xì)胞中表達(dá)，SLE患者單核細(xì)胞中NEAT1表達(dá)異常增加，并且與SLE疾病活動度和腎臟受累相關(guān)。而通過沉默NEAT1，可顯著降低白細(xì)胞介素-6（IL-6）、CXCL10等趨化因子和細(xì)胞因子的表達(dá)，表明NEAT1表達(dá)增加可能導(dǎo)致這些分子在SLE患者中的表達(dá)升高。此外，已經(jīng)確定NEAT1通過影響MAPK信號傳導(dǎo)途徑而參與TLR4介導(dǎo)的炎癥過程[18]。也有研究顯示，NEAT1可能通過雌激素受體信號通路在SLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[19]。有研究認(rèn)為，NEAT1可能在Ⅰ型IFN通路異常激活、調(diào)節(jié)先天免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[20]。因此，NEAT1可能有助于了解SLE的發(fā)病機(jī)制和識別疾病活動。但NEAT1主要是通過MAPK通路還是Ⅰ型IFN通路、雌激素受體信號通路參與SLE發(fā)病，抑或是3條通路相互影響、相互促進(jìn)SLE的發(fā)展，有待更多研究進(jìn)一步闡明。

2.2 生長抑制特異性轉(zhuǎn)錄因子5（Gas5） Gas5是一種5'端寡嘧啶RNA，Gas5的5'端含有一段較短的開放閱讀框架，3'端能夠與糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件競爭性結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體，雷帕霉素可抑制Gas5的降解[21]。最近的全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，SLE與染色體1q25上的一個區(qū)域有關(guān)。功能性lncRNA Gas5的基因位于1q25.1號染色體上，提示Gas5可能與SLE易感性有關(guān)[22-23]。有研究顯示，SLE患者CD4+T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞中Gas5的表達(dá)均降低，而且Gas5的表達(dá)與SLE患者的紅細(xì)胞沉降率和SLEDAI-2K評分呈負(fù)相關(guān)[24]。有研究顯示，Gas5在免疫組織的表達(dá)水平較代謝器官組織中的表達(dá)水平高[25]，這一差異提示Gas5可能受免疫細(xì)胞的差異調(diào)控。但Gas5在疾病靶向組織和免疫細(xì)胞亞型中的確切作用需要進(jìn)一步闡明。KINO等[23]發(fā)現(xiàn)，Gas5通過與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件競爭結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體，抑制糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的內(nèi)源性應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而影響細(xì)胞代謝狀態(tài)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗原暴露和自身抗體的產(chǎn)生，從而在SLE的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[26]。Gas5水平是否能作為診斷標(biāo)志物及判斷療效指標(biāo)尚需要更多研究進(jìn)一步確認(rèn)。

2.3 lnc-DC 在人類樹突狀細(xì)胞中特異性表達(dá)的lncRNA，稱為lnc-DC，它可以調(diào)控人類單核細(xì)胞向人類樹突狀細(xì)胞分化，也調(diào)控T細(xì)胞的活化。lnc-DC的下調(diào)可降低T細(xì)胞表面受體的表達(dá)，并削弱樹突狀細(xì)胞刺激T細(xì)胞活化的能力[27]。lnc-DC通過與轉(zhuǎn)錄因子STAT3相互作用，抑制酪氨酸磷酸酶SHP1的去磷酸化作用，進(jìn)而調(diào)控T細(xì)胞活化、Th17分化和IL-12的產(chǎn)生，并參與SLE的發(fā)病過程。LI等[28]發(fā)現(xiàn)，SLE患者的lnc-DC表達(dá)明顯低于健康對照組。有研究顯示，在無腎炎的SLE中，lnc-DC的表達(dá)明顯低于正常對照組，然而，狼瘡性腎炎患者的lnc-DC水平高于健康對照組[24]，說明lnc-DC可能作為鑒別狼瘡性腎炎與沒有腎炎的SLE新的潛在生物標(biāo)志物。

2.4 linc0949 一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，SLE患者和健康組以及有腎炎的SLE患者的linc0949水平無顯著差異;然而，活動度較低的SLE患者，linc0949表達(dá)高于活動度較高的SLE患者[24]。WU等[29]發(fā)現(xiàn)，SLE組的linc0949表達(dá)水平明顯低于正常對照組和疾病對照組;linc0949水平與SLEDAI-2K呈負(fù)相關(guān)，與補(bǔ)體C3水平呈正相關(guān);狼瘡腎炎組的linc0949水平較無腎臟受累組明顯下降;linc0949表達(dá)水平隨病情改善以及治療后明顯升高。進(jìn)一步的研究顯示，linc0949通過調(diào)節(jié)IL-6和腫瘤壞死因子-α分泌參與SLE的發(fā)生、發(fā)展。這些結(jié)果表明，linc0949可以作為一種新的生物標(biāo)志物監(jiān)測疾病的進(jìn)展以及判斷療效。但是，要確定SLE患者中l(wèi)inc0949異常表達(dá)的原因及其潛在的生物學(xué)機(jī)制，還需要進(jìn)一步的研究。

2.5 linc0597 有研究表明，SLE患者的linc0597水平明顯低于正常人[28-29]。然而，又有研究發(fā)現(xiàn)，腎炎組和非腎炎組SLE患者中l(wèi)inc0597的表達(dá)均高于正常人，linc0597水平與C3水平呈負(fù)相關(guān)，此外，有蛋白尿的SLE患者linc0597表達(dá)明顯低于無蛋白尿的SLE患者[28]。LI等[30]證明，linc0597和linc0949一樣，參與先天免疫和促炎細(xì)胞因子的分泌，也參與SLE發(fā)病過程[31-32]。與linc0949不同的是，SLE患者的PBMCs在接受棕櫚酰-3-半胱氨酸-絲氨酸-賴氨酸-4刺激后，能誘導(dǎo)linc0597的表達(dá)。但在SLE患者中，linc0949對此刺激沒有反應(yīng)[30]。

2.6 轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1） MALAT1的編碼基因位于11號染色體（11q13.1），參與肺腺癌的轉(zhuǎn)移進(jìn)程和腫瘤發(fā)生。YANG等[33]發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞中MALAT1的表達(dá)高于T細(xì)胞和B細(xì)胞，說明MALAT1主要在單核細(xì)胞中表達(dá)并起作用。SLE患者外周血單核細(xì)胞中MALAT1表達(dá)高于正常人，此外，他們還發(fā)現(xiàn)MALAT1的下調(diào)可以抑制THP-1細(xì)胞中的SIRT1水平。SLE患者IL-21水平高于健康對照組，提示IL-21可能在SLE發(fā)病機(jī)制中起重要作用。MALAT-1的下調(diào)顯著抑制了SLE患者單核細(xì)胞中IL-21的表達(dá)，而MALAT-1過表達(dá)顯著增加了IL-21的表達(dá)[33]。因此，MALAT-1可能通過調(diào)節(jié)SIRT1水平和單核細(xì)胞中IL-21的產(chǎn)生參與到SLE發(fā)病機(jī)制中。

2.7 ?；撬嵘险{(diào)基因1（TUG1） TUG1是新近發(fā)現(xiàn)的lncRNA。主要表達(dá)于視網(wǎng)膜和腦組織，它可抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡[34-36]。最近的研究表明，TUG1水平下降可促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖[37]。狼瘡性腎炎仍然是SLE最嚴(yán)重的表現(xiàn)之一，有相當(dāng)高的發(fā)病率和死亡率，有50%～80%的SLE患者伴有狼瘡性腎炎[38]。XU等[39]探討TUG1在脂多糖模擬狼瘡細(xì)胞炎癥損傷模型中的作用，發(fā)現(xiàn)脂多糖誘導(dǎo)炎癥后HK-2細(xì)胞TUG1水平下降，推測TUG1可以通過抑制細(xì)胞凋亡和減少炎癥因子的產(chǎn)生保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞免受脂多糖誘導(dǎo)的炎性損傷。TUG1通過調(diào)節(jié)miR-223和Sirt1的表達(dá)下調(diào)誘導(dǎo)炎癥損傷，Sirt1可能通過抑制p65/IκBα信號通路和激活PI3K/AKT通路，從而抑制HK-2細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

2.8 linc00513 在SLE患者多種免疫異常機(jī)制中，Ⅰ型IFN信號通路被認(rèn)為在SLE發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)了一些能夠平衡IFN信號通路的編碼基因，如細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白基因CDK1，可能參與了SLE患者中IFN信號通路的過度激活[40]。有一項(xiàng)對139例SLE患者進(jìn)行基因分型和mRNA表達(dá)的研究中，發(fā)現(xiàn)lncRNAs在SLE中表達(dá)異常，并確定linc00513是啟動子區(qū)狼瘡易感位點(diǎn)中表達(dá)最顯著的lncRNA[41]。linc00513基因的敲除降低了IFIT1和OAS1的表達(dá)，然而這是兩個具有代表性的干擾素誘導(dǎo)基因。同樣，linc00513的上調(diào)促進(jìn)了干擾素刺激基因的表達(dá)。linc00513表達(dá)水平與SLE患者IFN評分呈正相關(guān)，而且linc00513在SLE活動患者中的表達(dá)高于非活動患者。該研究認(rèn)為，linc00513是一種新型的

Ⅰ型IFN通路調(diào)節(jié)因子，為IncRNA在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用提供了新的證據(jù)，并提示lncRNA可以作為SLE發(fā)病機(jī)制的新的潛在生物標(biāo)志物。

3 問題與展望

總之，在SLE中差異性表達(dá)并與疾病密切相關(guān)的lncRNA有可能揭示了它作為一種炎癥反應(yīng)或信號通路的調(diào)節(jié)因子參與疾病的發(fā)生發(fā)展，并為研究SLE新的治療靶點(diǎn)和疾病生物標(biāo)志物提供一個新的方向。但是，目前還存在一系列的問題，比如，什么因素導(dǎo)致lncRNA在SLE中的表達(dá)異常，以及具體的機(jī)制是什么？lncRNA與SLE誰是因，誰是果，具體還不明確;眾多的lncRNA，哪一個是影響SLE發(fā)生、發(fā)展的主要調(diào)控因子以及與臨床特征關(guān)聯(lián)最密切，還需未來更多的研究進(jìn)一步明確。此外，未來努力的方向應(yīng)該是通過揭示這些lncRNA相關(guān)基因序列在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用來加深對SLE的認(rèn)識。

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收稿日期：2019-04-18;修回日期：2019-05-15