脊蛇祛濕膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎42例臨床觀察

田鐳 鐘琴 馬武開 唐明煒 曹躍鵬 孫貴炎 呂寧霽 彭倩 馮在亮

【摘 要】目的：觀察脊蛇祛濕膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法：將84例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組42例。2組初期均給予美洛昔康片1周，對照組加服常規(guī)劑量甲氨蝶呤，治療組加服脊蛇祛濕膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤。2組均以12周為1個療程。觀察2組臨床療效，以及治療前后臨床癥狀評分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并觀察不良反應(yīng)情況。結(jié)果：治療組顯效

23例，有效17例，無效2例，總有效率為95.24%;對照組顯效14例，有效16例，無效12例，總有效率為71.43%。2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，2組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、醫(yī)生對疾病活動性的總體評價、患者對疾病活動性的總體評價、患者對關(guān)節(jié)疼痛的評估、患者對生活能力的評估、紅細(xì)胞沉降率、C-反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對照組

（P < 0.05）。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%，遠(yuǎn)低于對照組的35.71%（P < 0.05）。結(jié)論：脊蛇祛濕膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎優(yōu)于單純甲氨蝶呤治療，且能減少不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕;脊蛇祛濕膠囊;甲氨蝶呤;美洛昔康片;臨床療效

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical effect of Jishe Qushi Jiaonang（脊蛇祛濕膠囊）

combined with low-dose methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：Eighty-four patients with rheumatoid arthritis were randomly divided into a treatment group and a control group，42 cases in each group.Meloxicam tablets were given to both groups for 1 week at the initial stage.The control group was given routine dose of methotrexate，while the treatment group was given Jishe Qushi Jiaonang combined with low-dose of methotrexate.The course of treatment was 12 weeks for both groups.The clinical curative effect，the clinical symptom score and laboratory index before and after treatment and the adverse reaction were observed.Results：In the treatment group，23 cases were markedly effective，17 cases were effective，2 cases were ineffective，and the total effective rate was 95.24%;while in the control group，14 cases were markedly effective，16 cases were effective，12 cases were ineffective，and the total effective rate was 71.43%.There was a significant difference between the two groups（P < 0.05）.

After treatment，joint swelling number，joint tender count，doctors' general evaluation of disease activity，patients' assessment of disease activity，patients' assessment of joint pain，patients' assessment of life ability，erythrocyte sedimentation rate，C-reactive protein and rheumatoid factor in the two groups were all improved compared with those before treatment（P < 0.05）.The treatment group was better than the control group（P < 0.05）.The incidence of adverse reactions was 7.14% in the treatment group，which was much lower than 35.71% in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Jishe Qushi Jiaonang combined with low-dose methotrexate is superior to methotrexate alone in the treatment of rheumatoid arthritis，and can reduce adverse reactions.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;Jishe Qushi Jiaonang（脊蛇祛濕膠囊）;methotrexate;clinical efficacy

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種全身性、自身免疫性炎癥性疾病，其關(guān)節(jié)炎癥特征呈對稱性，病因尚不確定[1]。RA在臨床屬慢性病，同時還會伴生多關(guān)節(jié)滑膜炎等情況。目前，對RA的治療包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素和生物制劑等，長期服藥不良反應(yīng)較多，患者難以堅(jiān)持。采用中醫(yī)辨證培補(bǔ)肝腎、清熱通絡(luò)、除濕祛風(fēng)以及化痰祛痰等治法，可以減少患者由于經(jīng)常用藥而出現(xiàn)的不良反應(yīng)，改善臨床癥狀[2]。脊蛇祛濕膠囊為貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，在臨床運(yùn)用多年，取得良好的臨床療效。為此，本課題組選取84例RA患者作為研究對象，觀察分析脊蛇祛濕膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療RA的實(shí)際效果，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年8月在貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的門診RA患者84例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組42例。治療組男16例，女26例;年齡40～70歲，平均（55.42±2.86）歲;病程0.5～

9年，平均（3.61±0.93）年。對照組男16例，女26例;年齡40～70歲，平均（55.84±2.18）歲;病程0.5～8年，平均（3.80±0.72）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②患者病情處于活動期，根據(jù)歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）制定的DAS28評分法，DAS28 > 3.2分即評定為活動期[4];③患者僅口服常規(guī)劑量甲氨蝶呤治療，或使用其他DMARDs治療已停藥1個月以上，或從未使用過任何DMARDs治療;④患者自愿且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他自身免疫性疾病者;②對所使用藥物過敏者;③合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如心血管、腦、肺、肝、腎、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病，以及精神病患者;④妊娠或哺乳期婦女。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①治療期間由于各種原因自動退出者;②依從性較低，沒有堅(jiān)持服藥導(dǎo)致治療效果與安全性評價出現(xiàn)偏差者。

2 方 法

2.1 治療方法 所有患者初期均口服美洛昔康片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010207，規(guī)格7.5 mg），每次7.5 mg，每日1次，治療1周，同時補(bǔ)充鈣劑、胃黏膜保護(hù)劑、維生素D。在此基礎(chǔ)上，對照組予甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格2.5 mg），每次10 mg，每周1次，口服。治療組給予脊蛇祛濕膠囊（貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，黔藥制字Z20160028，規(guī)格0.45 g），每次1.35 g，每日3次，口服;甲氨蝶呤，每次7.5 mg，每周1次，口服。2組均連續(xù)治療12周。

2.2 觀察指標(biāo) 觀察患者癥狀、體征（主要包括關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)）以及紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。安全性指標(biāo)包括血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能，胸部X線片及心電圖。參照ACR 2002年制定的RA診療指南[5]，選取以下4個項(xiàng)目作為治療前后評分對比：①醫(yī)生對疾病活動性的總體評價，采用視覺模擬評分法（VAS）;②患者對疾病活動性的總體評價，采用VAS;③患者對關(guān)節(jié)疼痛的評估，采用VAS;④患者對生活能力的評估，采用健康評估問卷調(diào)查（HAQ）。

2.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[6]中療效評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患者肢體運(yùn)動功能恢復(fù)至正常，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀完全消失。有效：患者肢體運(yùn)動功能較治療前有所改善，關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀部分消失。無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至病情加重。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t體檢;計(jì)數(shù)資料采用χ?檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組患者臨床療效比較 治療組總有效率為95.24%，優(yōu)于對照組的71.43%（χ? = 8.571，P < 0.05）。

3.2 2組患者治療前后臨床癥狀、體征評分比較 治療后，2組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、醫(yī)生對疾病活動性的總體評價、患者對疾病活動性的總體評價、患者對關(guān)節(jié)疼痛的評估、患者對生活能力的評估較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。見表2。

3.3 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療后，2組ESR、CRP、RF較治療前均有改善（P < 0.05），且治療組優(yōu)于對照組（P < 0.05）。見表3。

3.4 2組患者不良反應(yīng)情況 對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為35.71%（15/42），治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%（3/42），2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

4 討 論

RA能夠?qū)θ梭w中諸多器官實(shí)施侵犯，臨床表現(xiàn)主要為慢性、對稱性、多關(guān)節(jié)滑膜炎等癥狀，其主要的關(guān)節(jié)病理特點(diǎn)是滑膜炎癥持續(xù)發(fā)作，產(chǎn)生關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)骨、關(guān)節(jié)囊損傷等病癥，關(guān)節(jié)活動能力也受到抑制，最后出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。RA致殘率較高，對患者的身心健康與生活質(zhì)量都有著極大的負(fù)面作用。臨床治療RA一般以保持關(guān)節(jié)功能、減少或防止關(guān)節(jié)損傷、減輕患者疼痛癥狀為主，目前尚無特效治療方法[7]。臨床治療RA一般選擇NSAIDs、DMARDs、糖皮質(zhì)激素和生物制劑，然而大量臨床研究結(jié)果顯示，NSAIDs會形成胃腸道反應(yīng)和肝腎毒性[8];經(jīng)常使用DMARDs會導(dǎo)致肝腎毒性、黏膜損傷和骨髓抑制等[9];同時經(jīng)常服用糖皮質(zhì)激素還會出現(xiàn)高血壓、肥胖、糖尿病以及骨質(zhì)疏癥等病癥，甚或出現(xiàn)一些嚴(yán)重的由風(fēng)濕病引發(fā)的血管炎和心包炎等病癥[10]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RA屬“痹證”范疇。RA的中醫(yī)臨床分型較為公認(rèn)，通常將其劃分成風(fēng)濕熱型、肝腎不足型、風(fēng)寒濕型和痰瘀痹阻型4種，治療采用中醫(yī)辨證論治[11]。

陸亞嵐等[12]認(rèn)為，RA致病因素駁雜、病變位置不定、病理本質(zhì)不清，單方單藥治療效果多不理想，可采用多方法聯(lián)合治療，不僅能夠提高療效，還可降低藥物用量從而減輕不良反應(yīng)。張攀科等[13]采用中西藥聯(lián)合治療RA，臨床療效顯著。本研究選擇的甲氨蝶呤能夠有效抑制二氫葉酸還原酶，阻止尿嘧啶轉(zhuǎn)變成胸腺嘧啶，抑制免疫活性細(xì)胞DNA生成，表現(xiàn)出顯著的免疫控制能

力[14]。臨床治療RA時，甲氨蝶呤標(biāo)準(zhǔn)用藥量為每周10 mg，本研究采用小劑量（每周7.5 mg）聯(lián)合用藥，其目標(biāo)就是要降低出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的可能性。

脊蛇祛濕膠囊由貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科使用的金烏健骨方演化而生。方中金毛狗脊補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)壯腰脊、祛風(fēng)除濕，烏梢蛇祛風(fēng)除濕、通經(jīng)活絡(luò)，共為君藥;小花青風(fēng)藤、黑骨藤、千年健強(qiáng)筋健骨、祛風(fēng)止痛，共為臣藥;三七、姜黃活血止痛，為佐藥;白芍養(yǎng)血，緩急止痛，為使藥。全方共奏補(bǔ)腎益肝、強(qiáng)壯筋骨、祛除風(fēng)濕和活血止痛的功效[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，采用小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合脊蛇祛濕膠囊的治療組在臨床療效、臨床癥狀（關(guān)節(jié)腫脹數(shù)與關(guān)節(jié)壓痛數(shù)）、醫(yī)生對疾病活動性的總體評價、患者對關(guān)節(jié)疼痛的評估、患者對疾病活動性的總體評價、患者對生活能力方面的評估都明顯優(yōu)于對照組（P < 0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于對照組（P < 0.05）。許多研究也證實(shí)，給予RA患者小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合脊蛇祛濕膠囊治療能夠使患者關(guān)節(jié)壓痛與關(guān)節(jié)腫脹情況得到有效改善，同時減少患者不良反應(yīng)發(fā)生率，繼而提升臨床療效[17]。多項(xiàng)研究顯示，小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合中醫(yī)藥治療RA的臨床療效超過僅使用甲氨蝶呤，同時由于聯(lián)合用藥減少了甲氨蝶呤的用量，繼而也降低了不良反應(yīng)發(fā)生率[13]。本研究結(jié)果得出了與之類似的結(jié)論，充分證明了采用小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合脊蛇祛濕膠囊治療RA療效顯著，同時也較大程度降低了不良反應(yīng)。

5 參考文獻(xiàn)

[1] 周瑜博，廖軍，劉振峰.小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合葉酸對老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者類風(fēng)濕因子和C-反應(yīng)蛋白的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（2）：299-300.

[2] 韓宏妮，孫艷，陳立忠.關(guān)節(jié)康顆粒聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（25）：73-75.

[3] ARNETT FC，EDWORTHY SM，BLOCH DA，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1988，31（3）：315-324.

[4] 呂明慧，楊光輝，何奕坤.補(bǔ)腎解毒通絡(luò)方聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，2014，48（11）：55-57.

[5] 張春華.甲氨蝶呤與來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（4）：511-513.

[6] 楊春華.甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國初級衛(wèi)生保健，2009，23（10）：130-131.

[7] 賈倩，燕鵬，李尊忠，等.痹祺膠囊聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2018，18（3）：361-363.

[8] 何洪艷.對比大劑量甲氨蝶呤（皮下注射）、小劑量甲氨蝶呤（口服）在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的效果及安全性[J].中國保健營養(yǎng)，2017，27（9）：298-299.

[9] CIPRIANI P，RUSCITTI P，CARUBBI F，et al.Methotrexate in rheumatoid arthritis：optimizing therapy among different formulations.Current and emerging paradigms[J].Clin Ther，2014，36（3）：427-435.

[10] 馬鳳云，龐琳娜，孫聰慧.小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合甲氨蝶呤在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎達(dá)標(biāo)治療中應(yīng)用及對患者血清TNF-α的影響[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，15（1）：28-30.

[11] 郭乃亮，王偉.獨(dú)活寄生湯聯(lián)合甲氨蝶呤片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效[J].世界中醫(yī)藥，2018，13（6）：1405-1408.

[12] 陸亞嵐，陳世明，汪玉芳，等.補(bǔ)腎蠲痹湯聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)，2015，30（11）：1661-1663.

[13] 張攀科，張國勝，楊科朋，等.祛痹湯聯(lián)合小劑量甲氨蝶呤治療寒濕痹阻型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床觀察[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（4）：25-27.

[14] DHIR V，SINGLA M，GUPTA N，et al.Randomized controlled trial comparing 2 different starting doses of methotrexate in rheumatoid arthritis[J].Clin Ther，2014，36（7）：1005-1015.

[15] 周平.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床療效及安全性[J].中國老年學(xué)雜志，2014，34（20）：5717-5718.

[16] 張磊，努爾艾·沙吾塔力，阿依娜孜·巴達(dá)力汗，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎單獨(dú)甲氨蝶呤與三聯(lián)療法治療的系統(tǒng)評價[J].中國組織工程研究，2013，17（52）：9049-9054.

[17] 蘭瑛，胡蝶，宋海寧，等.甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效性與安全性的系統(tǒng)評價[J].中國藥房，2016，27（21）：2928-2933.

收稿日期：2019-04-19;修回日期：2019-05-28