阿爾茨海默病患者認知功能變化與氧化應(yīng)激指標(biāo)、總雌二醇及生物可利用雌二醇變化的關(guān)系

符績軍，張金臣

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認知、學(xué)習(xí)、記憶功能進行性衰退，日常生活能力逐漸喪失和精神行為異常等[1]。AD短期內(nèi)的病情進展較為隱匿，但遠期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙明顯[1]。氧化應(yīng)激是AD病理生理過程中的重要環(huán)節(jié)。氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧，丙二醛（maleic dialdehyde，MDA）表達上升，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平降低，加重對神經(jīng)元線粒體的損傷[2]。基礎(chǔ)研究顯示，雌激素對AD具有神經(jīng)保護作用[3]，但臨床研究的結(jié)果卻不一致[4]，因此雌激素對AD患者的作用還需要進一步研究?？偞贫迹╰otal estradiol2，TE2）、生物可利用雌二醇（bioavailable estradiol2，BE2）能夠反應(yīng)患者體內(nèi)雌二醇的激活程度，評估體內(nèi)生理性可利用雌激素的水平[5,6]。本研究擬通過探討氧化應(yīng)激指標(biāo)、TE2及BE2的水平與AD患者病情的關(guān)系，為臨床上AD患者的病情評估提供參考。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2018年2月我院確診的AD患者110例，納入AD組；選取同期在我院進行健康體檢的非AD患者110例納入對照組。AD組男59例，女51例；年齡60～83歲，平均（72.2±5.2）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為（22.8±2.0）kg/m2；受教育年限（9.5±3.4）年；合并高血壓46例，糖尿病21例，冠心病13例，血脂異常30例。對照組男55例，女55例；年齡60～80歲，平均（71.2±6.0）歲；BMI（22.5±2.6）kg/m2；受教育年限（9.7±3.1）年；合并高血壓49例，糖尿病28例，冠心病10例，血脂異常23例。2組年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、冠心病及血脂異?；颊邩?gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：AD患者的診斷參考美國國立神經(jīng)疾病、語言交流障礙和卒中研究所-阿爾茨海默及相關(guān)疾病學(xué)（NINCDS-ADRDA）很可能AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；年齡≥65歲；均為首診患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型癡呆、認知功能障礙；精神疾病病史；肝、腎疾??；貧血、甲亢、感染疾病患者；長期使用成癮性藥物、鎮(zhèn)痛藥物者；腦血管病史；既往具有重大顱腦創(chuàng)傷、手術(shù)史者。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，所有對象或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

于入院后第2日清晨，空腹抽取患者靜脈血4 mL，檢測2組血清MDA、SOD、GSH-Px、TE2、BE2。采用上海雨婷生物科技公司生產(chǎn)的免疫發(fā)光檢測儀器（Biotetic-2008）及該公司配套試劑進行TE2、BE2的檢測，按照說明書試劑盒檢測相關(guān)流程進行操作；采用比色法檢測SOD、GSH-Px、MDA，配套試劑購自上海羅氏公司，室內(nèi)質(zhì)量控制符合標(biāo)準(zhǔn)。

采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）量表評估患者認知功能，按文化程度區(qū)分，文盲≤17分，小學(xué)≤20分，中學(xué)及以上≤24分，可能存在癡呆[8]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2結(jié)果

2.1 2組MMSE評分及血清檢測指標(biāo)比較

AD組MMSE評分、SOD、GSH-Px水平低于對照組（P＜0.05），AD組MDA、TE2、BE2水平高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2組MMSE評分及血清檢測指標(biāo)比較（±s）

表1 2組MMSE評分及血清檢測指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組比較，①P＜0.05

組別對照組AD組例數(shù)110110 SOD/(U/mL)68.4±4.562.1±5.7①GSH-Px/(μmol/L)200.6±40.9153.2±38.1①MDA/(μmol/L)4.73±0.936.44±1.59①TE2/(pmol/L)82.1±18.495.2±22.3①BE2/(pmol/L)52.0±6.656.8±8.4①MMSE評分/分27.8±0.622.6±3.2

2.2 不同性別AD患者MMSE評分及血清檢測指標(biāo)比較

男性與女性AD患者的SOD、MDA、GSH-Px水平、MMSE評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；女性患者TE2、BE2水平高于男性患者（P＜0.05），見表2。

表2 不同性別AD患者MMSE評分及血清檢測指標(biāo)比較（±s）

表2 不同性別AD患者MMSE評分及血清檢測指標(biāo)比較（±s）

注：與男性比較，①P＜0.05

性別男性女性例5951 SOD/(U/mL)61.8±5.562.5±5.2 MDA/(μmol/L)6.51±1.516.28±1.44 GSH-Px/(μmol/L)151.0±37.7155.7±32.9 TE2/(pmol/L)59.6±18.5130.2±20.7①BE2/(pmol/L)34.8±7.278.5±8.1①MMSE評分/分23.4±3.022.9±2.5

2.3 不同性別的AD患者血清檢測指標(biāo)與MMSE評分的相關(guān)性

男性與女性AD患者的SOD、GSH-Px水平與MMSE評分呈顯著的正相關(guān)（P＜0.05），MDA水平與MMSE評分呈顯著負相關(guān)（P＜0.05）；女性患者的TE2、BE2水平與MMSE評分呈顯著負相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 不同性別的AD患者血清檢測指標(biāo)與MMSE評分的相關(guān)性

3討論

隨著人類平均壽命的增加，AD的發(fā)病率和不良臨床結(jié)局的發(fā)生率均明顯上升[9,10]?，F(xiàn)階段臨床上通常通過認知功能評估結(jié)合磁共振等影像學(xué)檢查，對AD患者進行病情評估。但有些研究發(fā)現(xiàn)，依靠磁共振等影像學(xué)檢查評估AD患者遠期認知功能轉(zhuǎn)歸的靈敏度不足45%，一致性率不足30%[11]。通過檢測AD患者體內(nèi)的相關(guān)血清學(xué)生物學(xué)指標(biāo)，有望為AD的病情評估過程中發(fā)揮一定的參考作用。

AD的病理生理過程中的一個重要環(huán)節(jié)是氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧，MDA表達上升，損傷神經(jīng)元，增加神經(jīng)元的凋亡并破壞神經(jīng)鞘膜的完整性。SOD、GSH-Px的水平增加，能減輕氧化應(yīng)激對神經(jīng)元的損傷[12]。TE2及BE2能夠反應(yīng)患者體內(nèi)可利用的雌激素水平。TE2及BE2能夠通過結(jié)合雌激素受體，提高雌激素下游信號通路如AKT的激活程度，導(dǎo)致神經(jīng)元細胞周期紊亂，加重致病性因子對神經(jīng)元損傷[13]。部分研究者還認為，性激素水平的改變能夠影響神經(jīng)元的修復(fù)能力[14]。有研究探討了SOD、MDA、GSH-Px的表達與AD患者的病情關(guān)系，結(jié)果顯示AD患者SOD的表達明顯下降[15]，但對TE2及BE2的研究較少。

本研究結(jié)果顯示，AD患者體內(nèi)SOD、GSH-Px的表達明顯下降，而MDA的表達明顯上升，提示在AD患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，對神經(jīng)元細胞損傷程度加重，增加了AD患者的腦功能障礙。López-Riquelme N等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者中，MDA的表達水平可平均上升35%以上，同時在合并有明顯的認知或記憶功能障礙的患者中，MDA的表達可進一步上升。本研究結(jié)果還顯示，AD患者TE2及BE2的表達明顯上升，推測TE2及BE2的高表達可能在促進AD的病情進展過程中發(fā)揮了一定的作用。分析其可能的機制有[17,18]：TE2及BE2上升，提高神經(jīng)元內(nèi)雌激素受體的敏感性，增加神經(jīng)元的消耗性損傷程度；TE2及BE2通過影響神經(jīng)元內(nèi)能量代謝通路，導(dǎo)致神經(jīng)元ATP利用障礙，神經(jīng)元出現(xiàn)退行性病變。MMSE量表是評估患者認知功能的指標(biāo)，AD患者的MMSE量表評分明顯低于正常對照組，明確AD患者確實存在認知功的障礙。在女性群體患者中，TE2及BE2的表達水平較高，提示TE2及BE2的表達具有一定性別分布差異，這可能與基礎(chǔ)性激素水平的紊亂有關(guān)。最后，相關(guān)關(guān)系分析研究可見，氧化應(yīng)激性指標(biāo)和TE2及BE2的表達水平均與AD患者的MMSE評分相關(guān)，提示氧化應(yīng)激反應(yīng)及性激素水平與AD患者的腦功能存在一定的聯(lián)系。

綜上所述，本研究結(jié)果提示AD患者中存在明顯的氧化應(yīng)激紊亂，同時TE2及BE2的表達明顯上升，與既往研究結(jié)果相似[19]。但部分基礎(chǔ)研究卻顯示雌激素對AD大鼠的認知功能有保護作用?；A(chǔ)研究與臨床研究的差異需要進一步分析和研究。