艾塞那肽對(duì)早期糖尿病腎病患者腎臟的保護(hù)作用

周麗君，盧國(guó)元，沈艷萍

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇蘇州 215006)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)系由慢性高血糖所致代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變引起的腎小球硬化癥，是糖尿病患者最常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一。DKD發(fā)病率隨糖尿病發(fā)病率升高呈逐年上升趨勢(shì)，糖尿病發(fā)病10年后有40%～50%的患者并發(fā)DKD，是導(dǎo)致終末期腎功能衰竭及患者死亡的重要因素之一[1-2]。DKD表現(xiàn)為腎小球系膜和腎小管間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)集聚，導(dǎo)致腎小球基底膜增厚、系膜增生、腎小管-間質(zhì)纖維化，并最終發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的腎臟纖維化。其主要發(fā)病機(jī)制包括糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥信號(hào)通路激活、血流動(dòng)力學(xué)改變、蛋白質(zhì)非酶糖化、多元醇通路激活以及腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(tǒng)(RAS系統(tǒng))激活等共同作用有關(guān)，有多種不同的細(xì)胞及細(xì)胞因子參與，然而其具體分子作用機(jī)制仍未闡明。目前缺乏有效的手段治療DKD，臨床上主要以控制血壓、血糖，減少蛋白攝入等常規(guī)對(duì)癥方案控制病情進(jìn)展，但對(duì)已經(jīng)發(fā)生的蛋白尿等的改善作用有限。胰高血糖素肽-1(GLP-1)是近年來(lái)糖尿病治療研究的熱點(diǎn)之一，艾塞那肽是首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的 GLP-1受體激動(dòng)劑，呈葡萄糖依賴(lài)的方式降低血糖，單藥使用極少發(fā)生低血糖，可以降低2型糖尿病(T2DM)患者的體質(zhì)量，改善脂代謝和胰島功能[3]。GLP-1除了降糖作用外，還具有抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡等一藥多效的特點(diǎn)[4]，并且國(guó)外研究顯示其對(duì)糖尿病腎臟具有一定的保護(hù)作用[5]。本研究觀(guān)察艾塞那肽對(duì)DKD患者腎臟的保護(hù)作用及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年1月至2018年8月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的80例DKD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲；符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；符合DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18周歲；對(duì)研究藥物過(guò)敏者；已進(jìn)行透析治療者；存在嚴(yán)重心血管、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病者；有重大手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷等的患者；妊娠或哺乳期女性患者；合并糖尿病酮癥酸中毒、急慢性感染、惡性腫瘤等的患者；依存性差、無(wú)法規(guī)律用藥的患者；研究者認(rèn)為其他不適宜參加本研究的患者。本研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并且所有患者均知情同意。將所納入的80例患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組各40例。對(duì)兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)和糖尿病病程等臨床資料比較分析。

1.2 治療方法與觀(guān)察指標(biāo)所有受試者均進(jìn)行飲食控制和適量運(yùn)動(dòng)鍛煉，并進(jìn)行控制血壓、血脂等一般治療。對(duì)照組患者口服奧美沙坦(20 mg/次，1次/d)和二甲雙胍(0.5 g/次，2次/d)。觀(guān)察組在對(duì)照組相同治療的基礎(chǔ)上，皮下注射艾塞那肽：起始劑量為5 μg/次，2次/d，持續(xù)4周，隨后10 μg/次，2次/d，如出現(xiàn)低血糖，則將艾塞那肽減量至5 μg，2次/d。兩組患者的療程均為24周。治療前及治療24周分別采集空腹外周靜脈血和24 h尿液，比較兩組患者治療前后血糖指標(biāo)、血脂指標(biāo)、血壓、腎功能指標(biāo)、血清晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)和環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)、血清氧化應(yīng)激指標(biāo)和外周血單個(gè)核細(xì)胞中cAMP/PKA信號(hào)通路相關(guān)蛋白水平。

1.3 血糖指標(biāo)的測(cè)定清晨抽取患者空腹外周靜脈血于普通采血管，室溫下靜置至血液完全凝固，離心，分離得血清。采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)水平，采用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)水平。采用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system, CGMS)對(duì)所有患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，檢測(cè)24 h平均血糖(mean blood glucose, MBG)、24 h血糖標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation of blood glucose, SDBG)、24 h血糖波動(dòng)范圍(blood glucose fluctuation range, BGFR)及平均血糖波動(dòng)幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)。

1.4 血脂指標(biāo)的測(cè)定將分離的血清采用日本島津公司CL-7200全自動(dòng)生化分析儀直接測(cè)定血清甘油三酯(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)和高密度脂蛋白-膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)。

1.5 腎功能指標(biāo)的測(cè)定血清肌酐(serum creatinine, Scr)和尿肌酐(urine creatine, UCr)水平采用肌酐亞胺水解酶法測(cè)定，尿微量白蛋白(urine microalbumin, Umalb)采用放射免疫法測(cè)定，并計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)和尿白蛋白/肌酐比值(albumin/creatinine ratio, ACR)。eGFR=175×(Scr)-1.234×年齡-0.179(女性×0.79)。

1.6 血清AGEs、cAMP及MDA、SOD和CAT的測(cè)定血清丙二醛(malonaldehyde, MDA)采用硫代巴比妥酸比色法測(cè)定，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)采用WST-1法測(cè)定，血清過(guò)氧化氫酶(catalase, CAT)、cAMP和AGEs采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。各步驟操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.7 Western blot檢測(cè)外周單個(gè)核細(xì)胞中PKA、CREB、p-CREB蛋白的表達(dá)將抗凝血樣與等量磷酸緩沖液(phosphatic buffer solution, PBS)混合后，小心緩慢疊加于淋巴分離液上層，水平離心(2 000 r/min×30 min)。小心取出離心管，用吸管輕輕吸出中間的白膜層，置于另一離心管中，加入5倍體積的PBS清洗2次，離心即得到單個(gè)核細(xì)胞。取各組單個(gè)核細(xì)胞加入預(yù)冷的RIPA裂解液(含10 g/L PMSF)，充分裂解，離心提取蛋白并以BCA法測(cè)定濃度。Western blot測(cè)定蛋白激酶 A(protein kinase A, PKA)、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)和磷酸化環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-CREB)水平。制備100 g/L十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠(SDS-PAGE)，蛋白樣品煮沸變性后進(jìn)行電泳，電轉(zhuǎn)至PVDF膜，脫脂奶粉室溫封閉2 h，加入一抗，4 ℃過(guò)夜，洗膜，加入二抗，室溫孵育1 h，洗膜，應(yīng)用ECL Prime蛋白印跡試劑進(jìn)行化學(xué)發(fā)光顯色，X片曝光顯影。采用Fluor Chem Q多功能系統(tǒng)對(duì)圖像進(jìn)行分析。以PKA、CREB和p-CREB吸光值與GAPDH比值代表相對(duì)表達(dá)含量。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般臨床資料的比較兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)和糖尿病病程等臨床資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者臨床資料的比較

Tab.1 Clinical data in both groups (n=40)

組別年齡(歲)性別[n(%)]男性女性體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)糖尿病病程(年)對(duì)照組56.42±11.8524(60.00)16(40.00)26.67±2.739.47±3.56觀(guān)察組55.68±12.2122(55.00)18(45.00)27.39±2.818.95±4.17t/χ2值0.2750.2051.1620.600P值0.7850.6510.2520.552

2.2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)的比較治療24周后兩組患者FBG、HbAlc、MBG、SDBG、BGFR和MAGE均較治療前顯著降低(P<0.05)。治療前兩組患者FBG、HbAlc、MBG、SDBG、BGFR和MAG差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療24周的觀(guān)察組患者FBG、HbAlc、MBG、SDBG、BGFR和MAG均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05，表2)。

2.3 兩組患者治療前后血脂和血壓指標(biāo)的比較治療前兩組患者上述血脂指標(biāo)水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周時(shí)，兩組患者TC、LDL-C和TG水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，并且觀(guān)察組患者TC、LDL-C和TG水平均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)；兩組患者HDL-C水平較治療前顯著升高(P<0.05)，并且治療后觀(guān)察組HDL-C水平較對(duì)照組顯著升高(P<0.05)。但是觀(guān)察組患者治療前后收縮壓和舒張壓差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組患者治療后血壓顯著降低(P<0.05，表3)。

2.4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)的比較治療前兩組患者Scr、Umalb和ACR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周時(shí)兩組患者Scr、Umalb和ACR均較治療前顯著降低(P<0.05)，并且觀(guān)察組患者Scr、Umalb和ACR均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)；治療24周時(shí)，觀(guān)察組患者eGFR較治療前顯著升高(P<0.05)，并且觀(guān)察組eGFR較對(duì)照組顯著升高(P<0.05，表4)。

表2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)測(cè)量結(jié)果

Tab.2 Results of blood glucose indexes in both group before and after treatment (n=40)

指標(biāo)對(duì)照組觀(guān)察組tP治療前 FBG(mmol/L)8.85±1.098.69±1.150.6390.527 HbAlc(%)9.41±0.939.37±0.880.1980.844 MBG(mmol/L)9.58±1.429.64±1.520.1820.856 SDBG(mmol/L)3.22±1.133.25±1.090.1210.904 BGFR(mmol/L)41.87±4.2142.16±4.750.2890.774 MAGE[mmol/(hr·L)]5.53±1.475.61±1.520.2390.812治療后 FBG(mmol/L)7.27±1.07*6.63±0.95*#2.8290.007 HbAlc(%)8.32±0.76*7.65±0.62*#4.3200.001 MBG(mmol/L)7.94±1.13*7.21±0.97*#3.1000.004 SDBG(mmol/L)1.64±0.68*1.12±0.64*#3.2600.002 BGFR(mmol/L)24.72±2.76*18.45±2.81*#10.068<0.001 MAGE[mmol/(hr·L)]2.75±0.97*2.14±0.80*#3.0680.004

與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

表3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)和血壓測(cè)量結(jié)果

Tab.3 Results of blood lipid indexes and blood pressure in both group before and after treatment (n=40)

指標(biāo)對(duì)照組觀(guān)察組tP治療前 TC(mmol/L)6.68±0.826.71±0.850.161 0.873 LDL-C(mmol/L)3.47±0.393.53±0.340.7330.468 HDL-C(mmol/L)1.42±0.251.46±0.280.6740.504 TG(mmol/L)2.91±0.422.88±0.390.3310.742 收縮壓(mmHg)126.74±15.63128.27±16.150.4310.669 舒張壓(mmHg)92.52±9.1694.28±9.270.8540.398治療后 TC(mmol/L)5.65±0.71*5.14±0.76*#3.1010.004 LDL-C(mmol/L)2.86±0.35*2.43±0.37*#5.340<0.001 HDL-C(mmol/L)1.95±0.34*2.31±0.42*#4.2130.001 TG(mmol/L)2.43±0.40*2.01±0.35*#4.998<0.001 收縮壓(mmHg)118.25±16.39*127.86±15.932.6590.011 舒張壓(mmHg)87.59±10.27*93.96±9.862.8300.007

與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。1 mmHg=0.133 Kpa。

表4 兩組患者治療前后腎功能各指標(biāo)的比較

Tab.4 Results of renal function indexes in both groups before and after treatment (n=40)

腎功能指標(biāo)對(duì)照組觀(guān)察組tP治療前 Scr(μmol/L)163.27±25.74159.62±26.150.6290.533 Umalb(mg/L)66.74±11.3165.49±11.090.4990.621 ACR(mg/g)158.91±28.35161.15±27.860.4650.644 eGFR(mL/min)73.15±14.2872.78±13.860.1180.907治療后 Scr(μmol/L)128.50±24.27*106.35±23.95*#4.1080.001 Umalb(mg/L)43.42±12.38*34.17±11.89*#3.4080.002 ACR(mg/g)98.84±17.86*81.57±18.35*#4.265<0.001 eGFR(mL/min)88.52±14.34*106.97±16.43*#5.351<0.001

與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.5 兩組患者治療前后血清AGEs、cAMP和氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較治療24周時(shí)，對(duì)照組患者血清AGEs和cAMP水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，而治療前后血清MDA、SOD和CAT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療24周的觀(guān)察組患者血清AGEs、cAMP和MDA較治療前顯著降低(P<0.05)，而血清SOD和CAT水平較治療前顯著升高(P<0.05，表5)。治療前兩組患者血清AGEs、cAMP、MDA、SOD和CAT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是治療24周的觀(guān)察組患者血清AGEs、cAMP和MDA較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，而血清SOD和CAT水平較對(duì)照組顯著升高(P<0.05，表5)。

表5 兩組患者治療前后血清AGEs和氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

Tab.5 Results of serum AGEs and oxidative stress indexes in both group before and after treatment (n=40)

觀(guān)察指標(biāo)對(duì)照組觀(guān)察組tP治療前 cAMP(pmol/L)43.21±3.9642.87±4.120.3760.709 AGEs(mg/L)35.89±5.3136.14±5.290.2110.834 MDA(nmol/mL)8.75±1.168.82±1.210.2640.793 SOD(nU/mL)24.67±3.1225.22±3.430.7500.458 CAT(nU/mL)19.75±3.7420.26±3.420.6360.528治療后 cAMP(pmol/L)36.38±4.15*28.96±3.85*#8.290<0.001 AGEs(mg/L)29.75±5.12*24.58±5.86*#4.202<0.001 MDA(nmol/mL)8.69±1.214.73±1.05*#15.633<0.001 SOD(nU/mL)25.43±4.7556.81±5.52*#27.253<0.001 CAT(nU/mL)21.51±3.6428.56±3.20*#9.200<0.001

與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.6 兩組患者治療前后外周血單個(gè)核細(xì)胞中PKA/CREB信號(hào)通路相關(guān)蛋白水平的比較治療24周的觀(guān)察組患者外周血單核細(xì)胞中PKA和p-CREB蛋白水平較治療前顯著降低(P<0.05)，但是CREB蛋白水平與治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，圖1)。治療前兩組患者外周血單核細(xì)胞中PKA、CREB和p-CREB蛋白水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療24周的觀(guān)察組患者外周血單核細(xì)胞中PKA和p-CREB蛋白水平較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，但是CREB蛋白水平與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，圖1)。

3 討 論

艾塞那肽最初是從希拉巨蜥唾液分離而得，可激活人類(lèi)GLP-1受體發(fā)揮類(lèi)似GLP-1的抗高血糖作用。艾塞那肽除控制血糖外，還可改善胰島β細(xì)胞功能，刺激胰島β細(xì)胞增殖與分化[8]。本研究觀(guān)察組患者經(jīng)過(guò)24周治療，F(xiàn)BG和HbAlc均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，說(shuō)明艾塞那肽對(duì)DKD患者的高血糖具有較好的控制作用；觀(guān)察組患者M(jìn)BG、SDBG、BGFR和MAG均較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，說(shuō)明艾塞那肽降血糖作用比較平穩(wěn)，可顯著減少患者的血糖波動(dòng)。觀(guān)察組患者在治療24周時(shí)的血脂指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善，表現(xiàn)為T(mén)C、LDL-C和TG顯著降低(P<0.05)，HDL-C水平顯著升高(P<0.05)，說(shuō)明艾塞那肽對(duì)DKD患者血脂具有一定的調(diào)控作用。治療24周時(shí)，觀(guān)察組患者較對(duì)照組腎功能明顯改善，表現(xiàn)為Scr、Umalb和ACR均顯著降低(P<0.05)，eGFR顯著升高(P<0.05)。提示艾塞那肽對(duì)DKD患者腎功能具有顯著的改善作用。

圖1 兩組患者治療前后外周血單個(gè)核細(xì)胞中PKA/CREB信號(hào)通路相關(guān)蛋白的測(cè)定結(jié)果Fig.1 Results of PKA/CREB signal pathway related protein in mononuclear cells of peripheral blood in both group before and after treatment (n=40)與治療前(Before treatment)比較,*P<0.05;與對(duì)照組(Control group)比較,#P<0.05。A:對(duì)照組(Control group);B:觀(guān)察組(observation group)。

AGEs-RAGE-氧化應(yīng)激系統(tǒng)參與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。高糖可促進(jìn)AGEs生成并在腎組織蓄積，可直接導(dǎo)致系膜細(xì)胞增生，最終導(dǎo)致腎小球硬化或小管間質(zhì)纖維化等病理改變，并且AGEs與RAGE受體結(jié)合，激活A(yù)GEs-RAGE通路，誘導(dǎo)并增強(qiáng)下游轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)及其他致纖維化細(xì)胞因子的表達(dá)[9]，加速纖維化進(jìn)展[10-11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，艾塞那肽可降低DKD大鼠腎組織AGEs水平[12]。本研究觀(guān)察組患者治療24周時(shí)的血清AGEs較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)。提示艾塞那肽可降低DKD患者血清AGEs水平，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

糖尿病的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體的氧化應(yīng)激作用增強(qiáng)關(guān)系密切[13]。氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的損傷在DN的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，與持續(xù)高血糖狀態(tài)和AGEs增加引起的氧化還原狀態(tài)的改變相關(guān)[14]。機(jī)體過(guò)量的ROS可激活機(jī)體轉(zhuǎn)錄因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)通路，從而使腎臟基底膜增厚、腎小球?yàn)V過(guò)率增高，啟動(dòng)DN的發(fā)病機(jī)制并參與疾病發(fā)生發(fā)展[15]。而血清SOD、CAT和MDA水平可反映機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)。本研究中觀(guān)察組患者治療24周時(shí)，氧化應(yīng)激狀態(tài)較對(duì)照組顯著改善，表現(xiàn)為血清MDA顯著降低(P<0.05)，血清SOD和CAT水平顯著升高(P<0.05)。提示艾塞那肽可改善DKD患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，從而發(fā)揮腎臟的保護(hù)作用。

TGF-β過(guò)度表達(dá)與腎纖維化密切相關(guān)，而激活環(huán)磷酸腺cAMP/PKA信號(hào)通路，可明顯誘導(dǎo)細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)[16]，進(jìn)而促進(jìn)腎纖維化進(jìn)展[17]。PKA由2個(gè)催化亞基和2個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成。CREB是PKA通路下游的轉(zhuǎn)錄因子家族成員，cAMP可活化PKA調(diào)節(jié)亞基而直接轉(zhuǎn)位入核，PKA通過(guò)催化CREB磷酸化而啟動(dòng)下游基因表達(dá)，廣泛參與DKD發(fā)病的各個(gè)環(huán)節(jié)。cAMP/PKA信號(hào)通路與TGF-β誘導(dǎo)的腎小球硬化關(guān)系密切，阻斷cAMP/PKA信號(hào)通路可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的腎小球硬化[18]。另有研究顯示，cAMP抑制劑可引起間質(zhì)纖維化相關(guān)蛋白高表達(dá)而直接促進(jìn)間質(zhì)纖維化進(jìn)程[19]。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組治療24周患者的外周血單核細(xì)胞中PKA和p-CREB蛋白水平較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)，而CREB蛋白水平與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示艾塞那肽可通過(guò)抑制PKA生成和CEEB磷酸化而調(diào)節(jié)cAMP/PKA信號(hào)通路，從而發(fā)揮腎臟的保護(hù)作用。

總之，艾塞那肽對(duì)DKD具有一定的保護(hù)作用，降低患者AGEs生成、改善機(jī)體氧化應(yīng)激以及調(diào)節(jié)cAMP/PKA信號(hào)通路可能與其保護(hù)DKD有關(guān)。