丹參酮ⅡA 磺酸鈉對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)的急性冠脈綜合征患者的影響研究

陶濤，王南丁，李成龍，郝偉，劉婧

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床常見的冠心病嚴(yán)重類型之一，位居心腦血管疾病死亡原因首位，主要因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定或破裂導(dǎo)致繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓，極易出現(xiàn)易損斑塊及斑塊痙攣、出血等。易損斑塊的脂質(zhì)核心超過斑塊體積的40%，纖維帽較薄，存在大量的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，且斑塊表面具有鈣化小結(jié)及病變血管內(nèi)壁出現(xiàn)正性重構(gòu)等［1］，嚴(yán)重威脅患者的生命安全，且預(yù)后不良?！都毙孕募」Ｋ涝\斷和治療指南》［2］指出，目前臨床主要采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）重建ACS 患者的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)，但部分患者預(yù)后不佳，易繼發(fā)不良心血管事件。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，ACS常見的證型包括氣陰兩虛、血瘀證等，因此以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主要治則，外加ACS 具有病情復(fù)雜、病程長(zhǎng)等特點(diǎn)，目前尚未發(fā)現(xiàn)高效的治療方法。中藥丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有活血通絡(luò)、祛瘀消癰等功效，可有效防治心腦血管疾病。相關(guān)研究指出，從丹參中可分離出丹參酮ⅡA 磺酸鈉等多種丹參酮類，具有抗腫瘤、抗菌消炎等作用［3］。本研究旨在探討丹參酮ⅡA 磺酸鈉對(duì)行PCI 的ACS 患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年5 月—2018 年5 月西安市中醫(yī)醫(yī)院收治的ACS 患者80 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各40 例。對(duì)照組中男26 例，女14 例；年齡50～65歲，平均年齡（58.0±6.9）歲；平均病程（6.2±1.8）個(gè)月；平均手術(shù)時(shí)間（253.2±50.2）min。觀察組中男22 例，女18例；年齡51～66 歲，平均年齡（58.7±7.8）歲；平均病程（6.2±1.4）個(gè)月；平均手術(shù)時(shí)間（249.1±51.4）min。兩組患者性別（χ2=2.568）、年齡（t=1.754）、病程（t=0.000）、手術(shù)時(shí)間（t=0.357）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)西安市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象或家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):（1）符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》［4］中的ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，存在不同程度的胸骨后疼痛、發(fā)熱、心律失常等癥狀及體征；（2）靜息性心絞痛持續(xù)時(shí)間＞20 min，伴缺血性ST 段改變；（3）符合PCI 手術(shù)指征［6］；（4）病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）近期接受降脂藥物治療者；（2）合并肝腎功能不全、心臟病者；（3）伴凝血功能障礙或合并出血性疾病者；（4）對(duì)本研究所用藥物過敏者；（5）妊娠期及哺乳期婦女。

1.3 方法 兩組患者均行PCI，術(shù)前3～5 d 服用阿司匹林（廣東九明制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020838）100 mg，硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029）75 mg；術(shù)中將1 個(gè)球囊通過股動(dòng)脈（腹股溝處）深入至冠狀動(dòng)脈狹窄處，而后往球囊里充氣，使球囊緩慢膨脹以暫時(shí)撐開狹窄的動(dòng)脈，最后再緩慢放氣，將球囊拉出。兩組患者PCI 均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富、操作熟練且經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師完成。

1.3.1 對(duì)照組 術(shù)后，對(duì)照組患者給予常規(guī)藥物治療，即指導(dǎo)患者遵醫(yī)囑口服辛伐他?。ㄕ憬A義醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20059059）1 片/d，持續(xù)治療40 d；指導(dǎo)患者低鹽低脂飲食，給予健康教育，調(diào)整生活方式［7］。

1.3.2 觀察組 觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022558）4 支溶解于0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，1 次/d，持續(xù)治療40 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者治療前后低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxid，LPO）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。分別于治療前后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，置入低溫離心機(jī)，3 500 r/min 離心10 min（離心半徑13.5 cm），取上清液，置于-70 ℃環(huán)境下保存?zhèn)溆?。采用直接法檢測(cè)LDL-C 水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)TC、TNF-α、MMP-9、VEGF 及LPO、SOD 水平；采用Tatum 法測(cè)定MDA 水平。（2）比較兩組患者治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心搏出量（cardiac output，CO）。所有患者進(jìn)行床邊彩色多普勒超聲診斷儀檢查，將探頭頻率設(shè)置為2.50 MHz，檢測(cè)CO；采用Simpson 法測(cè)量患者左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積，計(jì)算LVEF。（3）所有患者進(jìn)行床邊檢查，應(yīng)用無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀檢測(cè)兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，包括血漿黏度、全血高切黏度、血小板黏附率。（4）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 水平 兩組患者治療前LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 LPO、MDA、SOD 水平 兩組患者治療前LPO、MDA、SOD 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后LPO、MDA 水平低于對(duì)照組，SOD 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后LPO、MDA、SOD 水平比較（）Table 2 Comparison of levels of LPO，MDA and SOD between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后LPO、MDA、SOD 水平比較（）Table 2 Comparison of levels of LPO，MDA and SOD between the two groups before and after treatment

注:LPO=脂質(zhì)過氧化物，MDA=丙二醛，SOD=超氧化物歧化酶

組別 例數(shù)LPO（mmol/L） MDA（mmol/L） SOD（U/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 24.81±2.57 18.78±2.81 14.91±1.68 10.65±1.37 4.90±0.57 5.38±0.77觀察組 40 24.77±2.65 13.49±1.50 14.86±1.68 8.77±0.34 4.85±0.58 7.02±0.86 t 值 0.069 3.878 1.578 3.786 1.247 3.876 P 值 0.946 0.001 0.257 0.004 0.387 0.024

2.3 LVEF、CO 兩組患者治療前LVEF、CO 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后LVEF、CO 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 兩組患者治療前后LVEF、CO 比較（）Table 3 Comparison of LVEF and CO between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后LVEF、CO 比較（）Table 3 Comparison of LVEF and CO between the two groups before and after treatment

注:LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，CO=心搏出量

組別 例數(shù) LVEF（%） CO（L/min）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 44.92±5.66 48.01±3.76 45.03±5.52 54.17±5.81觀察組 40 43.68±3.79 49.74±4.91 43.72±3.68 56.18±5.21 t 值 1.151 4.157 1.385 3.875 P 值 0.253 0.003 0.752 0.024

2.4 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 兩組患者治療前血漿黏度、全血高切黏度、血小板黏附率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后血漿黏度、全血高切黏度、血小板黏附率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of hemodynamic indicators between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）Table 4 Comparison of hemodynamic indicators between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù)血漿黏度（mPa·s） 全血高切黏度（mPa·s） 血小板黏附率（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 40 3.65±0.81 3.01±0.45 2.44±0.47 2.02±0.63 6.53±1.18 5.27±1.16觀察組 40 3.71±0.76 2.37±0.66 2.49±0.44 1.69±0.37 6.47±1.15 4.26±0.81 t 值 1.564 3.875 1.875 4.105 0.230 3.875 P 值 0.577 0.002 0.257 0.021 0.818 0.001

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、心血管不良事件等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

ACS 患者存在心肌缺血缺氧，且機(jī)體氧自由基清除系統(tǒng)功能降低甚至喪失，致使機(jī)體產(chǎn)生大量氧自由基并直接作用于細(xì)胞膜，使心肌細(xì)胞膜內(nèi)聚集大量異常不飽和脂肪酸、脂質(zhì)自由基，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜通透性增加；另外，大量氧自由基還會(huì)攻擊細(xì)胞膜及胞內(nèi)酶，破壞某些特殊氨基酸，影響蛋白質(zhì)聚合、交聯(lián)及肽鍵斷裂，使蛋白質(zhì)變性，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的末蛋白泵功能降低或喪失，膠原、透明質(zhì)酸裂解，引起心肌細(xì)胞凋亡，可在一定程度上增加心律失常等不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致心功能進(jìn)行性衰竭，繼發(fā)心肌梗死、猝死等［8］。臨床上盡早采取PCI 可使ACS 患者相關(guān)梗死血管再通，降低并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。血小板聚集等原因會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈張力改變，使穩(wěn)定性斑塊向不穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)化，不穩(wěn)定斑塊破裂又會(huì)造成較大面積的透壁心肌缺血，因此ACS 患者PCI 圍術(shù)期及術(shù)后心肌不良事件發(fā)生率較高。國(guó)外研究證實(shí)，冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性與血管內(nèi)斑塊成分有關(guān)［9-10］。

表1 兩組患者治療前后LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 比較Table 1 Comparison of levels of LDL-C，TC，TNF-α，MMP-9 and VEGF between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后LDL-C、TC、TNF-α、MMP-9 及VEGF 比較Table 1 Comparison of levels of LDL-C，TC，TNF-α，MMP-9 and VEGF between the two groups before and after treatment

注:LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，TNF-α=腫瘤壞死因子α，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9，VEGF=血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

組別 例數(shù)LDL-C（mmol/L） TC（mmol/L） TNF-α（μg/L） MMP-9（ng/L） VEGF（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組40 3.73±0.72 3.03±0.74 6.51±1.22 5.37±1.16 4.72±0.56 3.69±0.44 55.52±5.32 38.71±4.15 225.01±107.64 208.67±82.14觀察組40 3.76±0.73 2.38±0.44 6.49±1.17 4.27±0.77 4.68±0.59 1.77±0.26 55.38±5.26 22.46±2.46 220.73±105.83 141.63±52.64 t 值 -0.185 3.768 1.278 4.125 1.246 3.975 1.258 3.687 1.525 3.754 P 值 0.854 0.012 0.248 0.015 0.243 0.001 0.866 0.002 0.754 0.005

ACS 患者行PCI 后仍處于脂質(zhì)代謝異常狀態(tài)，如脂質(zhì)過量聚集、膽固醇異常升高，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損及血管內(nèi)皮功能障礙，致使血管內(nèi)皮通透性增加、內(nèi)皮及血管平滑肌細(xì)胞異常增殖，血管管壁增厚、血小板聚集及黏附等可直接增加斑塊破裂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故ACS 患者PCI 后短期內(nèi)極易出現(xiàn)易損斑塊裂隙或損傷，影響心肌血運(yùn)重建。

辛伐他汀是一種甲基羥基戊二酰輔酶類抑制劑，可通過抑制內(nèi)源性膽固醇合成而調(diào)節(jié)血脂水平。丹參酮ⅡA 磺酸鈉是從丹參中分離出的脂溶性松香烷型二萜類化合物，是丹參酮ⅡA 經(jīng)磺化后的水溶性藥物成分，具有增加冠狀動(dòng)脈血流量、改善心肌供血、抑制血小板聚集及抗血栓形成等作用［11］。

ACS 患者血清LDL-C、TC 水平較高，大量LDL-C 進(jìn)入血管內(nèi)皮后可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，而LDL-C 經(jīng)氧化后形成氧化型低密度脂蛋白，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后LDL-C、TC 水平低于對(duì)照組，表明丹參酮ⅡA 磺酸鈉可有效調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝，提高降脂效果，增強(qiáng)易損斑塊穩(wěn)定性。王聰霞等［12］研究表明，血管內(nèi)斑塊易損性與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙存在聯(lián)系。正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有吞噬壞死組織及異物、穩(wěn)定血管的功能，而經(jīng)異常氧化修飾后的LDL-C 大量聚集可導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞異常增殖、血管管壁厚度增加、血栓形成，最終形成易損斑塊。同時(shí)，炎性細(xì)胞可激活內(nèi)皮上的多種炎性細(xì)胞因子，致使內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，又因化學(xué)趨化因子及黏附因子的召集作用，導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞遷移并聚集于斑塊中，在經(jīng)細(xì)胞因子、氧化脂質(zhì)等活化后直接改變冠狀動(dòng)脈張力，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈易損斑塊不穩(wěn)定。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后TNF-α、MMP-9、VEGF 水平低于對(duì)照組，提示丹參酮ⅡA 磺酸鈉可有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而抑制冠狀動(dòng)脈斑塊增殖和破裂，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，進(jìn)而達(dá)到改善患者預(yù)后的目的。

ACS 患者PCI 后預(yù)后主要受氧自由基水平的影響，有效清除氧自由基可明顯減輕心肌細(xì)胞損傷［13］。心肌缺血可抑制心肌抗氧化，導(dǎo)致細(xì)胞膜內(nèi)聚集大量的不飽和脂肪酸，氧化反應(yīng)后過度產(chǎn)生MDA 等氧自由基，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，PCI 雖可在一定程度上改善ACS 患者病情，但術(shù)后心肌缺血再灌注可導(dǎo)致機(jī)體過度產(chǎn)生氧自由基，使LDL-C 等脂質(zhì)過氧化，影響內(nèi)皮功能和凝血功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后LPO、MDA 水平低于對(duì)照組，SOD 水平高于對(duì)照組，與林傳煥等［14］研究結(jié)果相近，表明丹參酮ⅡA 磺酸鈉可有效改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，有效清除過多的氧自由基，避免心肌受氧化應(yīng)激損傷。

心室重構(gòu)對(duì)ACS 患者PCI 后預(yù)后也有一定影響，PCI 雖可及時(shí)開通梗死相關(guān)血管，但在逆轉(zhuǎn)和延緩患者心室重構(gòu)方面仍存在不足［15］。LVEF 可直接反映心肌的收縮功能，而CO 則受機(jī)體代謝及活動(dòng)量的影響，可間接反映心臟射血功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后LVEF、CO 均高于對(duì)照組，提示丹參酮ⅡA 磺酸鈉能有效改善ACS 患者左心室重構(gòu)情況，提高心功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血漿黏度、全血高切黏度、血小板黏附率均低于對(duì)照組，提示丹參酮ⅡA 磺酸鈉能提高ACS 患者冠狀動(dòng)脈血流量，緩解患者心肌受損程度，進(jìn)而改善患者血流動(dòng)力學(xué)，且兩組患者治療期間均未見明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，丹參酮ⅡA 磺酸鈉可有效改善行PCI 的ACS患者的血脂代謝、血流動(dòng)力學(xué)及心功能，減輕炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，有利于改善患者預(yù)后及增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性，有一定臨床推廣應(yīng)用價(jià)值；但本研究樣本量較小，結(jié)果結(jié)論仍需大樣本量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：陶濤、劉婧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；郝偉進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；王南丁、李成龍進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；陶濤進(jìn)行結(jié)果分析與解釋，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂及對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；陶濤、郝偉、劉婧負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。