腦梗死患者尿液11脫氫血栓烷B2與風(fēng)險(xiǎn)因素交互作用對(duì)疾病發(fā)生的影響

王玲玲 陳桂欣 王朝輝 孫賽男 孫博謙 李 威

(北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 吉林吉林 132011)

腦梗死是由于多種原因所致的腦組織缺血、缺氧性壞死，是一種神經(jīng)功能缺失的不可逆損害高發(fā)性疾病。腦梗死的主要病因和發(fā)病機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化性的血栓形成。在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中，血小板可被激活并迅速合成釋放活性物質(zhì)影響血栓形成。血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)是血小板生成的活性物質(zhì)，可以真實(shí)替代反映體內(nèi)血小板活化水平。在腦梗死發(fā)生過(guò)程中，TXA2可通過(guò)激活其特異性TXA2受體誘導(dǎo)血小板聚集、血管平滑肌收縮和增生，對(duì)腦梗死的發(fā)生和發(fā)展具有一定的導(dǎo)向性作用。尿液11脫氫血栓烷B2(11 dehydrothromboxane B2,11-DH-TXB2)是血清TXA2的代謝產(chǎn)物，可間接反映血清TXA2濃度。因此，患者體內(nèi)TXB2濃度的變化是否與腦梗死發(fā)生存在相關(guān)性，可否作為腦梗死預(yù)防的危險(xiǎn)因素之一有待于探討。本研究對(duì)腦梗死患者尿液11-DH-TXB2濃度進(jìn)行測(cè)定，通過(guò)探討其與腦梗死其他風(fēng)險(xiǎn)因素的交互作用，為尿液11-DH-TXB2作為腦梗死一級(jí)預(yù)防危險(xiǎn)因素提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

患者來(lái)源于2016年11月至2018年10月期間就診于北華大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及體檢中心者。研究采用非隨機(jī)對(duì)照研究方法，將研究對(duì)象分為腦梗死組及健康對(duì)照組。腦梗死組患者117例，其中男性52例，女性65例，年齡30～87歲，平均年齡(61.4±11.3歲)，健康對(duì)照組50例，其中男性25例，女性25例，年齡44～86歲，平均年齡(60.0±10.0)歲。腦梗死組均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)確診，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分5～10分。排除標(biāo)準(zhǔn)為近1個(gè)月內(nèi)服用抗血小板、抗凝及溶栓類等影響血小板功能的藥物。

1.2 尿液11-DH-TXB2測(cè)定及判斷標(biāo)準(zhǔn)

所有入組患者均留取次日晨起中斷尿液，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)進(jìn)行11-DH-TXB2濃度測(cè)定。判斷標(biāo)準(zhǔn)：尿液11-DH-TXB2濃度小于2 500 pg/mg為活性正常；大于等于2 500 pg/mg為活性增高(+)。

1.3 賦值標(biāo)準(zhǔn)

將所有入組患者的物理指標(biāo)及檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果進(jìn)行賦值，計(jì)數(shù)變量：性別(男=1、女=2)、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史 (均為否=0、是=1)，尿液11-脫氫血栓烷B2(小于2 500 pg/mg=0、大于2 500 pg/mg=1)；計(jì)量資料包括年齡及尿液11-DH-TXB2濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者人口學(xué)特征、個(gè)人史、既往史及尿液11-DH-TXB2濃度對(duì)比分析

腦梗死組與健康對(duì)照組人口學(xué)特征及飲酒史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；吸煙史、高血壓病史及糖尿病病史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；腦梗死組尿液11-DH-TXB2濃度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

VariableHealthy controlsCerebral infarctionPNumber of case50117Male25520.509Age/a60.0±10.061.4±11.30.468Smoking history4(8.0)48(41.0)0.028?Drinking history7(14.0)37(31.6)0.947Hypertension6(12.0)55(47.0)0.045?Diabetes4(8.0)40(34.2)0.038?11-DH-TXB2/(pg·mg-1)3 436.1±2 786.32 083.0±1 394.90.001?

*P<0.05.

2.2 尿液11-DH-TXB2濃度及其他不良因素與腦梗死發(fā)生的Logistic回歸分析

通過(guò)單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦梗死不良因素包括患者吸煙史、糖尿病史、高血壓病史及尿液11-DH-TXB2濃度，經(jīng)非條件Logistic多因素回歸分析結(jié)果提示，吸煙史、糖尿病史、高血壓病史及尿液11-DH-TXB2濃度與腦梗死發(fā)生呈正相關(guān)(OR>1，且OR95%不包括1)，以上均為腦梗死促發(fā)的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素。詳見表2。

表2 風(fēng)險(xiǎn)因素與腦梗死的Logistic回歸分析Tab.2 Logistic between risk factors and cerebral infarction

11-DH-TXB2：11 dehydrothromboxane B2.

2.3 尿液11-DH-TXB2升高與其他風(fēng)險(xiǎn)因素相加模型及交互作用分析

交互作用分析以干擾因素陰性(-/-)為對(duì)照度，設(shè)OR值為1，研究結(jié)果顯示：①TXB2升高與吸煙史交互效應(yīng)超額相對(duì)危險(xiǎn)度(RERI)為2.71，其交互作用歸因比(API)為 16.80%，交互效應(yīng)指數(shù)(S)為1.219，結(jié)果顯示兩因素存在正向協(xié)同作用。②TXB2升高與高血壓病史RERI為20.19， API為 78.87%，S為5.578，結(jié)果顯示兩因素存在正向協(xié)同作用。③TXB2升高與糖尿病史RERI為63.98， API為 77.33%， S為4.604，結(jié)果顯示兩因素存在正向協(xié)同作用。詳見表3。

表3 尿液11-DH-TXB2升高與其他風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)腦梗死發(fā)生的相加模型交互作用Tab.3 Interaction between 11-DH-TXB2 and other risk factors

11-DH-TXB2:11 dehydrothromboxane B2;OR：age, sex, smoking history, NIHSS score at admission, history of hypertension, history of diabetes, complications during hospitalization, urine 11-DH-TXB2 levels were adjusted;NIHSS:National Institute of Health Stroke Scale;TXB2:thromboxane B2.RERI：excess relative risk;API:interaction attribution ratio;S:interaction index;ref: reference.

3 討論

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，最主要的病因和發(fā)病機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成。在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中，活化的血小板被激活后可以迅速合成釋放活性物質(zhì)影響血栓形成，因此關(guān)于血小板在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用逐漸被學(xué)者們重視。相關(guān)研究結(jié)果顯示，血小板可直接作為一種“炎性反應(yīng)細(xì)胞”參與動(dòng)脈粥樣硬化形成[2]：①早期階段，血小板主要與單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞之間相互作用。首先，血小板與單核細(xì)胞發(fā)生黏附并激活單核細(xì)胞，后者再與血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步黏附，驅(qū)使單核細(xì)胞逐步向血管內(nèi)膜遷移、堆積；②晚期階段，主要是血小板大量聚集在糜爛、破裂的斑塊上繼發(fā)血栓形成，從而導(dǎo)致一系列急性或慢性的臨床事件。因此，血小板被證實(shí)是唯一一種既參與炎性反應(yīng)過(guò)程又參與血栓形成過(guò)程的功能細(xì)胞。本研究以血液TXA2為基礎(chǔ)，TXA2是血小板生成的活性物質(zhì)，可通過(guò)與其特異性受體TXA2R結(jié)合后影響腦梗死的發(fā)生發(fā)展。TXA2與TXA2R結(jié)合的過(guò)程中，血小板致密顆粒內(nèi)儲(chǔ)存的鈣離子移入胞質(zhì)引起釋放作用，腺苷酸環(huán)化酶的活性受到抑制，血小板內(nèi)cAMP的水平降低，使得血小板黏附、聚集和釋放的功能活性增加。因此，TXA2強(qiáng)烈誘導(dǎo)血小板聚集和平滑肌收縮，導(dǎo)致血液黏度增加和微循環(huán)障礙，并在血管病變及血栓形成的發(fā)展中起重要作用。TXA2一方面引起血小板黏附、聚集；另一方面使血管平滑肌收縮和增生，致使大腦缺血再灌注損傷的病理改變[3]，并可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變，影響斑塊穩(wěn)定性[4]。在正常情況下，血清中產(chǎn)生TXA2含量非常低[5-6],而腦梗死患者血清中TXA2含量明顯升高[5]。但由于TXA2的半衰期很短(t1/2約30秒)，可迅速轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的TXB2，而11-DH-TXB2是由TXB2經(jīng)肝臟代謝形成的長(zhǎng)半衰期代謝產(chǎn)物，經(jīng)尿液排出體外，并且它由體內(nèi)活化的血小板產(chǎn)生，不易受體外血小板活化的影響，故尿液11-DH-TXB2的濃度可更好地反映體內(nèi)TXA2的水平[7-12]。

本研究對(duì)腦梗死發(fā)病24 h內(nèi)患者尿液中11-DH-TXB2的濃度與健康體檢者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示，腦梗死組尿液11-DH-TXB2的濃度明顯高于對(duì)照組，該項(xiàng)結(jié)果與國(guó)外學(xué)者Borg等[5]的研究結(jié)論一致。有研究[13]顯示，在腦梗死發(fā)生后,由于腦血管供血中斷引起局部組織缺血缺氧,細(xì)胞損傷、壞死，造成細(xì)胞膜上大量膜磷脂分解,使TXA2的生成也隨之增加,再次使腦組織的缺血缺氧加重。同時(shí)，血清TXA2的增加引起血管平滑肌強(qiáng)烈收縮，腦血流量減少，進(jìn)一步加重缺血性腦損傷。另有研究[14-16]結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化病變與血栓素TXB2活性改變密切相關(guān)，并且11-DH-TXB2是糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，11-DH-TXB2可作為預(yù)測(cè)糖尿病患者血管病變的指標(biāo)[17]。有關(guān)腦梗死發(fā)生的相關(guān)研究報(bào)道[17-22]顯示，約半數(shù)以上的腦卒中可能與高血壓病、糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素有關(guān)，并且在腦梗死過(guò)程中血液處于高凝狀態(tài)同時(shí)存在部分炎性反應(yīng)。

本研究中分析尿液11-DH-TXB2和吸煙史、高血壓病史、糖尿病史之間的交互作用，結(jié)果顯示，TXB2升高與吸煙史交互作用超額相對(duì)危險(xiǎn)度(RERI)為2.71，說(shuō)明TXB2升高與吸煙史之間交互作用所致腦梗死患者發(fā)病的危險(xiǎn)性提高為2.71。其交互作用歸因比(API)為 16.80%，交互效應(yīng)指數(shù)(S)為1.219，說(shuō)明入組患者中16.80%腦梗死發(fā)生是由于TXB2升高與吸煙史兩因素同時(shí)存在引起，并且兩因素同時(shí)存在是單獨(dú)存在引發(fā)腦梗死的1.219倍，兩因素存在正向協(xié)同作用。TXB2升高與高血壓病史RERI為20.19，說(shuō)明TXB2升高與高血壓病史之間交互作用所致腦梗死患者發(fā)病的危險(xiǎn)性提高為20.19。API為 78.87%，S為5.578，說(shuō)明入組患者中78.87%腦梗死發(fā)生是由于TXB2升高與高血壓病史兩因素同時(shí)存在引起，并且兩因素同時(shí)存在是單獨(dú)存在引發(fā)腦梗死的5.578倍，兩因素存在正向協(xié)同作用。TXB2升高與糖尿病史RERI為63.98，說(shuō)明TXB2升高與糖尿病史之間交互作用所致腦梗死患者發(fā)病的危險(xiǎn)性提高為63.98。API為 77.33%， S為4.604，說(shuō)明入組患者中77.33%腦梗死發(fā)生是由于TXB2升高與糖尿病病史兩因素同時(shí)存在引起，并且兩因素同時(shí)存在是單獨(dú)存在引發(fā)腦梗死的4.604倍，兩因素存在正向協(xié)同作用。通過(guò)交互作用相加模型分析，尿液11-DH-TXB2與吸煙史、高血壓病史、糖尿病史共存時(shí)腦梗死發(fā)病率大于單因素存在時(shí)所致的效應(yīng)之和，進(jìn)一步證明尿液11-DH-TXB2與腦血管病其他風(fēng)險(xiǎn)因素存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的協(xié)同交互作用。研究結(jié)果提示，尿液11-DH-TXB2濃度在腦梗死發(fā)生早期的變化可作為腦梗死的危險(xiǎn)因素之一，合理降低尿液11-DH-TXB2濃度對(duì)腦梗死一二級(jí)預(yù)防存在一定價(jià)值。