再生障礙性貧血-陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征合并腦靜脈竇血栓一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張文靜 王 泳*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院康復(fù)中心，北京 100038)

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一種罕見的造血干細(xì)胞獲得性疾病，以溶血性貧血、骨髓衰竭和威脅生命的靜脈血栓形成為特征，與再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)關(guān)系密切，可相互轉(zhuǎn)化且并存。腦靜脈系統(tǒng)是PNH患者繼肝靜脈系統(tǒng)后第二常見的血栓發(fā)生部位[1]。但因?yàn)檫@兩種疾病都屬于罕見病，PNH相關(guān)腦靜脈血栓的報(bào)道非常少。本文報(bào)道了1例AA-PNH綜合征合并腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)的患者，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患者，女性，18歲，因“右側(cè)顳枕部疼痛伴發(fā)熱、嘔吐1 d” 于2018年4月28日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，接受抗感染、改善循環(huán)治療后頭痛稍好轉(zhuǎn)，2018年5月8日患者再次出現(xiàn)頭痛，合并失語、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作，右側(cè)肢體無力進(jìn)行性加重并累及左側(cè)肢體，于北京某醫(yī)院住院治療，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)至筆者科室行綜合康復(fù)治療。

既往史：10歲時(shí)因“反復(fù)鼻衄”確診為再生障礙性貧血，曾口服環(huán)孢素1年余，長期口服司坦唑醇至今。

查體：體溫39 ℃?；杷?，混合性失語，頸強(qiáng)直，頦下距胸4橫指，重度貧血貌。右眼結(jié)膜出血。雙上肢肌張力高，雙下肢肌張力減低，右側(cè)肌力I～I(xiàn)I級(jí)，左側(cè)肌力IV級(jí)左右。雙上肢腱反射減低，雙下肢腱反射活躍，右側(cè)病理征(+)。

輔助檢查：腦脊液壓力330 mm H2O(1 mm H2O=0.009 8 kPa)。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.66×1012/L,血紅蛋白53 g/L,血小板計(jì)數(shù)113×109/L。D-二聚體(D-dimer， DD)>20 μg/mL。尿潛血1+。外周血流式細(xì)胞學(xué)：成熟粒細(xì)胞和單核細(xì)胞均檢出PNH克隆，紅細(xì)胞CD59缺失，PNH克隆占11.6%。白血病相關(guān)基因檢測：PIGA基因突變，變異比例46%?？谷饲虻鞍追中驮囼?yàn)：IgG、C3、IgA、IgM均為陰性。骨髓形態(tài)學(xué)：紅細(xì)胞增生旺盛。骨髓活檢：骨髓增生大致正常，紅系比例增高，巨核細(xì)胞略偏少，未見原始細(xì)胞及異常淋巴細(xì)胞明顯增多。

影像學(xué)檢查：頭顱磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)+磁共振靜脈造影(magnetic resonance venography,MRV)(2018-5-8)掃描示，雙側(cè)額葉急性腦梗死；上矢狀竇前部、左側(cè)橫竇顯示不清(圖1)。復(fù)查磁共振(2018-5-10)示，雙側(cè)額頂葉靜脈性腦梗死伴出血；上矢狀竇血栓，左側(cè)橫竇發(fā)育不全，右側(cè)額頂部頭皮靜脈曲張。(圖2)。

診斷：AA-PNH綜合征、 顱內(nèi)靜脈竇血栓、腦梗死。

治療及病情演變：入院后給予脫水降顱壓、抗癲癇、抗感染、降纖、低分子肝素及華法林序貫抗凝，糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療等。再次復(fù)查頭顱MRI(2018-5-31)示，雙側(cè)額頂葉異常信號(hào)及周圍水腫信號(hào)范圍縮小，左側(cè)腦室受壓明顯減輕；頭顱增強(qiáng)MRV：上矢狀竇條狀充盈缺損體積減小(圖3)。眼底檢查示視神經(jīng)乳頭水腫伴出血，考慮顱內(nèi)高壓所致，行視神經(jīng)管減壓術(shù)。隨后轉(zhuǎn)至本科行近3個(gè)月綜合康復(fù)治療，入科時(shí)神志清醒、精神差，貧血貌，四肢肌張力低，肌力右上肢Ⅱ級(jí)，右下肢Ⅰ級(jí)，左上肢Ⅳ～級(jí)左右，臥床。血紅蛋白79g/L，腰椎穿刺示腦脊液壓力>330 mm H2O，給予甘露醇脫水降顱壓，華法林抗凝，潑尼松免疫抑制，促紅細(xì)胞生成素及司坦唑醇促進(jìn)造血，小劑量鐵劑及葉酸、VitB12補(bǔ)充造血原料等內(nèi)科治療，并給予高壓氧治療30余次及個(gè)性化康復(fù)訓(xùn)練，患者肌力及運(yùn)動(dòng)能力明顯改善，目前已可監(jiān)護(hù)下室內(nèi)獨(dú)立步行。復(fù)查腦脊液壓力230 mm H2O，血紅蛋白106 g/L。目前規(guī)律口服華法林抗凝治療，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)達(dá)標(biāo)。

圖1 入院首次頭顱MRV及頭顱MRIFig.1 Cranial MRV and cranial MRI at first admission

A:cranial MRV: coronal position;B:cranial MRV: midsagittal position; The anterior superior sagittal sinus and the left transverse sinus were not clear displayed;C:cranial MRI: acute infarction at bilateral frontal lobe(2018-05-08);MRV:magnetic resonance venogram;MRI:magnetic resonance imaging.

圖2 入院后2 d頭顱增強(qiáng)MRV及頭顱MRIFig.2 Cranial enhanced MRV and cranial MRI 2 days after onset

A:cranial enhanced MRV: coronal position;B:cranical enhanced MRV: midsagittal position; Superior sagittal sinus thrombosis, left transverse sinus dysplasia, scalp varices at the right frontal-parietal;C:cranial MRI: vein infarction with hemorrhage at bilateral frontal-parietal(2018-5-10);MRV:magnetic resonance venogram;MRI:magnetic resonance imaging.

圖3 發(fā)病約3周后頭顱增強(qiáng)MRV及頭顱MRIFig.3 Enhanced MRV and cranial MRI after 3 weeks of onset

A:enhenced MRV: coronal position;B:enhanced MRV: midsagittal position; The volume of strip filling defect of superior sagittal sinusdecreased;C:cranial MRI: The range of abnormal signals of bilateral frontal parietal lobes and surrounding edema decreased, and the compression of left ventricle decreased significantly (2018-5-31).MRV:magnetic resonance venogram;MRI:magnetic resonance imaging.

2 討論

2.1 本病例討論

該患者以頭痛伴發(fā)熱起病，當(dāng)時(shí)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography， CT)未見明顯異常，而肺部CT有炎性病灶，掩蓋了真實(shí)病情，沒有及時(shí)完善MRV等影像學(xué)檢查以明確診斷。直到患者出現(xiàn)偏癱，病情開始快速進(jìn)展，出現(xiàn)意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作時(shí)才得以確診。故當(dāng)CVST患者有血液系統(tǒng)(比如再生障礙性貧血)病史，或有血紅蛋白尿發(fā)作、貧血、血小板減少、溶血的證據(jù)時(shí)，應(yīng)考慮到PNH的可能，并盡快完善頭顱影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，積極啟動(dòng)抗凝及相關(guān)對(duì)癥治療。

該患者入住筆者科室時(shí)顱內(nèi)壓極高，接受高壓氧治療30余次后顱內(nèi)壓明顯減低。筆者科室曾收治多例CVST患者，行高壓氧治療后神經(jīng)功能缺損癥狀均有明顯改善。研究[2]顯示，高壓氧治療可通過改善病灶血供、控制炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低顱內(nèi)壓，促進(jìn)神經(jīng)再生等機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，無高壓氧禁忌證的康復(fù)期患者應(yīng)盡早開始高壓氧治療，并個(gè)性化制定康復(fù)治療方案，可顯著改善患者生存質(zhì)量。

2.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.2.1 病因與發(fā)病機(jī)制

1)AA-PNH綜合征：AA是由于多種原因(主要為獲得性)導(dǎo)致的骨髓造血衰竭綜合征，引起紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板減少，臨床上表現(xiàn)為貧血、感染及出血。PNH是一種體細(xì)胞上Xp22.1PIGA基因突變導(dǎo)致的獲得性造血干細(xì)胞克隆性疾病，臨床主要表現(xiàn)為不同程度的發(fā)作性血管內(nèi)溶血、骨髓造血功能衰竭及易栓癥[3]。PNH和AA關(guān)系相當(dāng)密切，可以相互轉(zhuǎn)化且并存。嚴(yán)重的AA患者晚期常并發(fā)PNH，特別是應(yīng)用免疫抑制劑的患者[4]。AA患者約40%可以發(fā)現(xiàn)PNH克隆，從某種角度看PNH可能是AA患者機(jī)體對(duì)該病進(jìn)展的代償性反應(yīng)，即通過PNH克隆制造一定數(shù)量的成熟血細(xì)胞，即使這種克隆可能會(huì)導(dǎo)致其他的問題[5]。

AA-PNH綜合征按轉(zhuǎn)化和伴發(fā)情況可大致分為4型[6]：a)AA轉(zhuǎn)化為PNH：最初確診為AA，PNH確診實(shí)驗(yàn)為陰性，常規(guī)治療后外周血象恢復(fù)，骨髓由增生減低變?yōu)榛钴S，三系均有不同程度好轉(zhuǎn)，臨床治愈或緩解，AA期和PNH期可明確區(qū)分；b)PNH伴AA特征：全血細(xì)胞減少，或以貧血及血小板減少為主，網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蛏愿撸t系增生，粒系正常或減少，骨髓活檢支持AA，PNH確診實(shí)驗(yàn)陽性，偶發(fā)血紅蛋白尿。c)AA伴PNH特征：全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞不增高，淋巴細(xì)胞比例可升高，骨髓增生可減低或活躍，無血紅蛋白尿等溶血表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為AA。d)PNH轉(zhuǎn)化為AA：最初確診PNH，骨髓符合增生性貧血，血紅蛋白尿發(fā)作逐漸減少至停止，血象及骨髓象均支持AA。

2)顱內(nèi)靜脈竇血栓：CVST病因主要包括炎性和非炎性因素。其中炎性血栓可由副鼻竇炎、乳突炎、中耳炎、面部“危險(xiǎn)三角”感染、顱內(nèi)感染等引起；非炎性血栓與血液病(血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥、白血病、PNH等)、自身免疫性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病)、蛋白C/S缺乏以及妊娠、產(chǎn)褥期、口服避孕藥有關(guān)，而PNH是CVST病因中較為罕見的一種。

3)PNH合并CVST：雖然PNH患者血小板/全血細(xì)胞減低，但他們?nèi)杂休^高概率(約14%～40%)發(fā)生血栓事件，其中絕大多數(shù)為靜脈血栓，并傾向發(fā)生于不太常見的部位，比如肝靜脈、門靜脈、腸系膜靜脈、脾靜脈、腎靜脈，以及腦靜脈竇和真皮血管等更為少見的部位[7]。血栓發(fā)生的機(jī)制尚不完全明確，多種因素可能均有參與。PNH患者游離血紅蛋白增多和補(bǔ)體系統(tǒng)的異常均參與了血管內(nèi)皮的損傷，這可能是血栓形成的首要原因[8]。PNH患者由于細(xì)胞PIG-A基因突變，造成糖基磷脂酰肌醇(glycosyl-phosphatidyl inositol,GPI)錨連蛋白，包括一些補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的獲得性缺陷，這種缺陷可累及紅細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞[4]。溶血過程中釋放出的游離血紅蛋白能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞并清除一氧化氮，此外，補(bǔ)體也介導(dǎo)了血液中GPI缺陷細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致促凝因子釋放入血以及血小板的活化[1]。研究[9]顯示，靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)與PNH克隆的百分比密切相關(guān)，小于50%的患者很少發(fā)生血栓，高于50%的患者風(fēng)險(xiǎn)較高，需要接受抗凝治療。

2.2.2 臨床表現(xiàn)

PNH患者腦靜脈竇血栓形成通常累及上矢狀竇，引起水腫、皮質(zhì)充血和出血性梗死[7]。臨床上表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高(頭痛、嘔吐和乳頭狀水腫)、局灶性神經(jīng)功能缺損、意識(shí)狀態(tài)改變、海綿竇綜合征(如眼肌麻痹、球結(jié)膜水腫、眼球突出)等[10]。約40%的CVST患者會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，皮質(zhì)靜脈血栓形成、上矢狀竇血栓形成的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的可能性更大。CVST缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，如果無明顯卒中危險(xiǎn)因素的患者出現(xiàn)頑固而持久的頭痛或卒中樣表現(xiàn)應(yīng)該提高警惕，此外，對(duì)于不符合血管分布區(qū)的出血性梗死灶也應(yīng)考慮到CVST的可能[11]。

2.2.3 輔助檢查與診斷

由于CVST缺乏臨床特異性，故診斷上主要依賴影像學(xué)檢查[12]。數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是其金標(biāo)準(zhǔn)，可直觀顯示靜脈竇顯影程度及阻塞情況，以及局灶深/淺靜脈擴(kuò)張，并可指導(dǎo)靜脈溶栓[13]。顱腦CT上可表現(xiàn)為“條索征、空三角征”等間接征象，但陽性率不高。MRV亦能顯示病灶部位靜脈顯影情況，簡便且無創(chuàng)，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值較高。

PNH的確診主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查。由于經(jīng)典的Ham確診試驗(yàn)靈敏度和特異度均低于流式細(xì)胞術(shù)，通過流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血成熟紅細(xì)胞和粒細(xì)胞CD59有無缺失已是診斷PNH最敏感最特異的指標(biāo)，已成為PNH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。PNH紅細(xì)胞數(shù)量容易受輸血影響，故粒細(xì)胞的陽性檢出率更高且有更高的早期診斷價(jià)值。氣單胞菌溶素可以特異性地與GPI錨連蛋白結(jié)合，流式細(xì)胞術(shù)熒光檢測氣單胞菌溶素前體及變異體(Flaer)對(duì)于較少的PNH克隆細(xì)胞檢測的靈敏度更高，但只用于有核細(xì)胞的檢測，不能用于評(píng)價(jià)紅細(xì)胞和血小板的PNH克隆[15]。膽紅素升高、醬油色晨尿、尿隱血陽性、尿含鐵血黃素陽性等為血管內(nèi)溶血的證據(jù)，可間接印證PNH的診斷。

2.2.4 治療與預(yù)后

1)原發(fā)病的治療：PNH患者急性溶血發(fā)作時(shí)可使用輸血、激素沖擊療法，慢性溶血性貧血可使用葉酸、鐵劑、小劑量激素和重組人源性抗補(bǔ)體蛋白C5單克隆抗體(eculizumab)。鐵劑補(bǔ)充可以刺激網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，可產(chǎn)生新的對(duì)補(bǔ)體敏感的細(xì)胞而觸發(fā)溶血，為避免這一過程，可以通過同時(shí)使用潑尼松預(yù)防[1]。血管內(nèi)溶血是經(jīng)典PNH的主要特征，其過程能被補(bǔ)體抑制劑eculizumab阻斷，可以減少輸血需求，減少血栓形成，延長生存期，顯著改善生活質(zhì)量[16]。維生素E、葉酸及碳酸氫鈉等也可輔助穩(wěn)定細(xì)胞膜[15]。此外，臨床實(shí)踐[17]證明，低劑量聯(lián)合化療可有效減輕癥狀，減少激素用量。迄今為止，異基因造血干細(xì)胞移植是唯一可治愈PNH的方法。然而，移植相關(guān)病死率很高，為42%，因此主要用于藥物治療無效的患者。

2)CVST的治療：多數(shù)學(xué)者[18]認(rèn)為，所有曾有血栓形成的PNH患者均需進(jìn)行終身抗凝治療，這并不會(huì)增加出血性損傷的風(fēng)險(xiǎn)，CVST伴隨的顱內(nèi)出血也不是抗凝治療的禁忌證?？鼓桨竿ǔ２捎玫头肿痈嗡仄は伦⑸湫蜇炄A法林口服[19]。對(duì)于尚未發(fā)生血栓事件的PNH患者是否需要預(yù)防性抗凝治療，因缺乏隨機(jī)、前瞻性研究，故仍存在爭議。CVST的治療主要包括抗凝、脫水降顱壓、病因以及合并癥的治療，當(dāng)啟動(dòng)抗凝治療但病情仍持續(xù)進(jìn)展惡化，局部靜脈溶栓治療也是有效且相對(duì)安全的治療手段。

3)有血栓合并癥的PNH患者的預(yù)后：一項(xiàng)歐洲Meta分析[3]納入了自1990年至2012年的15位PNH合并血栓形成的患者，以女性為主(12/15)。合并肝靜脈血栓形成者3例。有4例以CVST為首發(fā)表現(xiàn)。所有患者均接受抗凝治療。急性期死亡1例。中位生存期為9年。6年時(shí)血栓復(fù)發(fā)率為50%，多發(fā)生于未行骨髓移植或抗栓治療的患者。死亡原因主要與肝靜脈血栓形成有關(guān)。

與無血栓合并癥的患者相比，合并腦靜脈血栓的PNH患者長期預(yù)后較差，這是因?yàn)閷?duì)他們來說，新發(fā)靜脈血栓事件的概率增加了。多數(shù)情況下，即使患者長期接受抗凝治療還是不能完全避免血栓復(fù)發(fā)。這一結(jié)果提示，腦靜脈血栓形成可能是PNH嚴(yán)重程度的一個(gè)標(biāo)志[20]。