黑地黃丸化裁治療ANCA相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎伴腎損傷*

孫響波，李永偉，孫 紅，王 嵩

（青島市海慈醫(yī)療集團腎病科，青島 266000）

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎（AASV）是一組以小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征，累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，病變包括韋格納肉芽腫病（WG）、顯微鏡下型多血管炎（MPA）、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSS）、局灶節(jié)段壞死性腎小球腎炎4類。腎損傷是指累及腎的小葉間動脈、入球小動脈和腎小球毛細(xì)血管的小血管炎，病變類型同樣包括MPA、WG、CSS，因腎小球損傷嚴(yán)重，常導(dǎo)致腎功能不全[1]。中醫(yī)認(rèn)為脾腎兩虛，濁毒瘀血阻滯是AASV發(fā)生的關(guān)鍵所在，脾腎功能健旺則健康無病，而脾腎虛衰應(yīng)運而生的是濁毒內(nèi)生，可見AASV自始至終伴發(fā)濁毒證。因此本病的發(fā)生與否、癥狀的輕重程度及發(fā)展惡化演變預(yù)后等，不僅與致病邪氣相關(guān)，更取決于自身正氣盛衰，是邪氣自身與正氣來復(fù)相互作用的結(jié)果。中醫(yī)藥在辨證論治基礎(chǔ)上，補腎健脾，整體微調(diào)，通過調(diào)控自身免疫干預(yù)AASV的進展產(chǎn)生顯著效果，在AASV治療中突顯出獨特治療優(yōu)勢，現(xiàn)報道如下。

1 發(fā)病機制

AASV發(fā)病機制復(fù)雜，至今尚未明確?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)基因、表觀遺傳和環(huán)境因素均可影響AASV的發(fā)病，ANCA、致炎因子、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞相互作用形成一個關(guān)系緊密而復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，補體旁路途徑的異常激活與AASV的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]?；虺聊嘘P(guān)的表觀遺傳修飾作用在編碼ANCA自身抗原的基因中受到干擾，從而間接導(dǎo)致PR3和MPO在AASV患者中不適當(dāng)表達[2]。被ANCA激活的中性粒細(xì)胞，可在其細(xì)胞膜的表面表達MPO或PR3抗原，進而誘導(dǎo)由絲氨酸蛋白酶、MPO（或PR3）和染色質(zhì)組成的細(xì)胞外誘捕網(wǎng)能夠黏附并破壞內(nèi)皮細(xì)胞，在炎癥反應(yīng)的局部產(chǎn)生ANCA[3]。ANCA激活的中性粒細(xì)胞不僅能夠釋放活性氧自由基和裂解酶直接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，而且產(chǎn)生血清補體B因子、C3導(dǎo)致補體系統(tǒng)的激活[4]。

2 臨床與檢驗

AASV多發(fā)生于中老年男性，臨床表現(xiàn)為患者不規(guī)則發(fā)熱、乏力、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、體質(zhì)量下降。主要累及的靶器官包括肺、腎。累及腎時，臨床可有血尿、蛋白尿，其中50%患者表現(xiàn)為急進性腎炎。腎臟是AASV最常見的受累部位，80%～90%的AASV有腎受累的臨床表現(xiàn)，病理檢查幾乎100%累及腎[5]。腎臟典型的病理表現(xiàn)是腎小球毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死和/或新月體形成，特點為腎小球病變輕重不等，一旦慢性病變，提示AASV腎損傷往往病情嚴(yán)重，預(yù)后較差[6]。臨床除肺、腎受累外，如有皮膚、神經(jīng)等其他多系統(tǒng)受累時應(yīng)高度懷疑本病。血清學(xué)檢查ANCA陽性，cANCA+PR3和pANCA+MPO陽性，特異性達99%，另外，患者尚有貧血，血沉快（≥100 mm/h），C-反應(yīng)蛋白增高等。而治療上目前激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺已成為治療AASV腎損傷的首選治療方案，可提高生存率，改善預(yù)后[7]。臨床AASV近一半的患者為65歲以上的老年人，最常見受累器官是肺與腎臟，典型的臨床表現(xiàn)為肺出血和急性腎損傷，未經(jīng)系統(tǒng)診療的患者往往病情迅速進展，發(fā)展至終末期腎病，預(yù)后差，臨床半年內(nèi)死亡率大于50%。腎損傷類型以急進性腎小球腎炎為主，主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿及不同程度腎功能不全等，多數(shù)患者確診時已經(jīng)發(fā)生肺纖維化，且腎臟病變常為新舊病變同時存在，因此，即使在免疫抑制治療后也往往不可避免地遺留慢性病變，影響了患者的長期預(yù)后，而誘導(dǎo)期緩解治療則成為臨床治療AASV的關(guān)鍵，其中糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺又是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。

3 中醫(yī)認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)無AASV名稱記載，但基于AASV臨床癥狀特點，可將其歸于中醫(yī)“血痹”范疇，AASV腎損傷可按中醫(yī)學(xué)“關(guān)格、虛勞”等進行辨治。《景岳全書·傳忠錄》曰：“又如外感之邪未除，而伏留于經(jīng)脈，飲食之滯不消，而積聚于臟腑；或郁結(jié)氣不可散，或頑痰瘀血有所留存，久病致羸，似乎不足，不知病本未除，還當(dāng)治本。”AASV腎損傷中正虛、血瘀、濕邪在發(fā)病中占重要地位，因肺、脾、腎三臟受損，病程演變中為痰濕、濁毒、瘀血等病理產(chǎn)物，使病情進展十分迅速，證候多較嚴(yán)重，特別是在腎臟病變的活動期，分清泌濁功能減退，穢濁溺污不得外泄，蓄積體內(nèi)，釀為“濁毒”，終致陰陽錯亂，險象環(huán)生[8]。AASV腎損傷患者中，以氣虛、陰虛為主，血瘀證占72．73%，水濕、濕熱、濕濁也是主要邪實證候[9]。AASV腎損傷可從風(fēng)水泛溢、濕熱內(nèi)蘊、肝腎陰虛、脾腎陽虛4型[10]進行辨證論治，在治療上，AASV腎損傷在活動期，清熱解毒、涼血化瘀應(yīng)該是治療的基本原則，以圖緩解臨床癥狀，減輕全身性的炎癥反應(yīng)，預(yù)防多系統(tǒng)臟器功能不全的出現(xiàn)。

4 臨床病案

患者男性，61歲，因“乏力伴發(fā)現(xiàn)腎功能異常1月余”于2017年11月29日就診。既往牙齦炎病史20年余，鼻炎病史6年余。否認(rèn)其他病史，有吸煙史30余年，曾每日60支煙，近兩年已戒煙。患者1月余前因“泛酸伴惡心、納差”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查生化示：尿素氮24 mmol/L、肌酐369μmo/L，血常規(guī)：紅細(xì)胞計數(shù) 3．28×1012/L、血紅蛋白 92 g/L，尿常規(guī)：蛋白（2+）、潛血（2+）。考慮“慢性腎衰竭”，給予“保腎、抑制保胃”等對癥治療后，癥狀改善不明顯?，F(xiàn)患者周身乏力、雙下肢明顯，倦怠懶言，食少納呆，腹脹、泛酸，偶咳嗽，痰少色白黏稠難咯，小便量可、泡沫多，便質(zhì)稀，雙下肢輕度水腫，舌淡苔白膩，脈沉細(xì)，體質(zhì)量較1 a前減輕約4．5 kg?？紤]診斷“慢性腎衰竭”，為中西醫(yī)系統(tǒng)治療收入院，入院后完善生化檢查示：尿素氮 25．9 mol/L、肌酐 450．26 μmo/L，血常規(guī)：紅細(xì)胞計數(shù) 2．80×1012/L、血紅蛋白 83 g/L，血沉：110 mm/h，尿常規(guī)：蛋白（3+）、潛血（3+），ANCA示：pANCA（++）、MPO（++），肺部電子計算機斷層掃描（CT）示：雙肺下葉慢性炎癥、纖維灶。腎臟B超示：雙腎大小、形態(tài)未見異常，即行腎穿刺活檢術(shù)，數(shù)日后病理回示：電鏡見毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯空泡變性；光鏡見21個腎小球，其中1個球性硬化，6個細(xì)胞性、5個細(xì)胞纖維性、2個小細(xì)胞性新月體形成，腎間質(zhì)水腫，片狀炎癥細(xì)胞浸潤，無明顯纖維化，小動脈管壁增厚，管腔狹窄，未見明顯小動脈的纖維素樣壞死。免疫熒光IgG+/-、IgM-、IgA-、C3-。中醫(yī)診斷：血痹（脾腎兩虛兼濁毒內(nèi)蘊證），西醫(yī)診斷：ANCA相關(guān)性血管炎腎損傷（Ⅲ型新月體性腎小球腎炎）。中醫(yī)治以補脾益腎，通腑泄?jié)?。方選黑地黃丸加減，整方如下：熟地黃18 g，蒼術(shù)18 g，干姜12 g，大棗 12 g，黨參 18 g，黃芪 18 g，炒山藥 15 g，茯苓 12 g，姜半夏 12 g，鬼箭羽 12 g，六月雪 10 g，土茯苓10 g，14劑，水煎服，每日1劑。西醫(yī)治療給予潑尼松片60 mg/d口服聯(lián)合環(huán)磷酰胺0．2 g/隔日靜滴（在院累計用量1 g）免疫抑制治療，14日后患者述服藥無不適，乏力、食欲較前好轉(zhuǎn)，腹脹好轉(zhuǎn)，無明顯泛酸感，出院時四診合參，上方未變，繼服1月，1月后復(fù)診，患者述乏力明顯減輕，腹脹不顯，小便量可、泡沫減少，大便成形，雙下肢輕度水腫，復(fù)查尿常規(guī)、生化指標(biāo)等均較前好轉(zhuǎn)。

2018年5月16日2診，患者乏力輕，食欲可、食量可、無腹脹，無泛酸，泡沫尿、大便調(diào)，雙下肢水腫不顯，患者時咳嗽，偶咳痰、色黃黏稠難咯，舌淡紅苔微黃膩，脈弦細(xì)，上方姜半夏加至15 g，加浙貝母 12 g，瓜蔞 12 g，桔梗 15 g，繼服 1 月，1 月后復(fù)診，患者自述無明顯泛力，偶咳嗽、無咳痰，面色如常，無腹脹，無惡心、無泛酸，納眠可，小便量可、泡沫少，大便正常，雙下肢無明顯水腫，中藥治療過程中潑尼松片規(guī)律減量，每月仍聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜滴（每月1 g）治療，期間多次復(fù)查尿常規(guī)、腎功能等指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。

2018年7月11日3診，患者偶倦怠，無明顯乏力、飲食可，無腹脹、泛酸，無咳嗽咳痰，雙下肢無水腫，舌淡少苔，脈沉細(xì)，體質(zhì)量增長約4 kg，潑尼松片規(guī)律減量至20 mg/d，環(huán)磷酰胺累計用量8g，復(fù)查腎功能、尿常規(guī)、ANCA等接近正常水平，首方加太子參18 g，再服1月，首發(fā)癥狀改善明顯，監(jiān)測尿常規(guī)、腎功能、ANCA、24 h尿蛋白定量的水平變化，相關(guān)實驗室化驗指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，腎功能恢復(fù)正常，MPO轉(zhuǎn)陰、MPO-ANCA定量正常?；颊甙l(fā)病始末血、尿、生化相關(guān)指標(biāo)、MPO-ANCA定量匯總見圖1-4。

圖1 治療前后尿紅細(xì)胞水平變化（/μL）Fig.1 Changes in urinary red blood cell levelsbefore and after treatment（/μL）

圖2 治療前后尿蛋白定量水平變化（g/24 h）Fig.2 Quantification of urine protein levels24 hoursbefore and after treatment（g/24 h）

圖3 治療前后相關(guān)生化指標(biāo)的比較Fig.3 Com parison of relevant biochem ical indicators before and after treatment

圖4 治療前后MP-ANCA定量比較Fig.4 Quantitative comparison of MPO-ANCA beforeand after treatment（RU/uL）

5 討論

目前，AASV產(chǎn)生與致病機制尚未完全清楚，而中西醫(yī)結(jié)合治療的方法已在臨床得到一定的療效，臨床中醫(yī)藥治療彰顯優(yōu)勢，通過對患者進行辨證論治，因人而異，設(shè)計個體化治療方案，對緩解患者的臨床表現(xiàn)、改善患者的預(yù)后、減少免疫抑制劑的毒副作用具有較大的效果。而把握AASV中醫(yī)病因病機是治療的關(guān)鍵，該患者中醫(yī)臨床診斷明確，血痹病，脾腎兩虛兼濁毒內(nèi)蘊證。老年患者，體虛久病，正氣不足，外邪乘虛，內(nèi)外合邪，引發(fā)本病。本病病位在腎，與肺、脾病變密切相關(guān)。腎為先天之本，推動臟腑氣化及各臟腑的生理功能活動，腎氣虧損，腎氣不固則精微膏脂脫泄，氣化失司、蒸化失職則水氣內(nèi)停；脾氣虧虛，氣血生化不足則氣血兩虛，脾失健運則水濕內(nèi)停，生痰化飲，脾不升清，濁毒內(nèi)蘊；肺失宣降、失于治節(jié)，則水濕、痰飲、瘀血自生。腎、肺、脾三臟在生理上相互促進，在病理上相互影響，腎、肺、脾三臟功能正常則氣機相宜、水液得運、陰陽互調(diào)，反之則氣機不暢、水液阻滯、陰陽不濟。從患者的證型可見本病屬本虛標(biāo)實之證，以脾腎兩虛為本，濕濁內(nèi)蘊為標(biāo)。因此，在治療上需要兼顧標(biāo)本，以補腎健脾、利濕化濁為治療大法。本方由黑地黃丸化裁而成，是在黑地黃丸組成的基礎(chǔ)上加黨參、黃芪、山藥、茯苓、半夏、鬼箭羽、六月雪、土茯苓而成。黑地黃丸具有補脾益腎功效，主治脾腎不足證。實驗研究發(fā)現(xiàn)，黑地黃丸具有抑制腎組織TGF-β1、CTGF、PGDF-BB 的過度表達；下調(diào) bax、CasPase3、CasPase 8、CasPase9，bcl-2的表達，抑制細(xì)胞凋亡，可通過調(diào)整免疫紊亂抑制炎性因子釋放，減慢或阻斷致炎效應(yīng)；加速炎性因子清除，減少細(xì)胞外基質(zhì)積聚，達到防治腎臟纖維化的作用[11-16]。黑地黃丸方中熟地黃與蒼術(shù)為君藥，比例1∶1，熟地黃性溫味甘，歸肝腎經(jīng)，能補五臟真陰，益肝腎精髓，為養(yǎng)血補虛滋陰之要藥；蒼術(shù)性溫味苦，健脾和胃以助運化利水濕，且開肌腠而祛肌表之外濕，兼顧外濕引動內(nèi)濕，內(nèi)濕兼雜外濕的致病特點，為祛濕之要藥；兩藥相合，補脾腎之虛，化脾腎之濕，切脾腎兩虛兼濁毒內(nèi)蘊證之病機，達補瀉同施、標(biāo)本兩顧、剛?cè)嵯酀?。佐以干姜，性味辛熱，歸脾腎經(jīng)，為溫中焦脾土之要藥，在方中蘊意有二，一者溫中散寒，微微少火以生腎氣，助熟地黃以補腎，助蒼術(shù)以化濕，二者干姜壯脾氣，制約熟地滋膩之性，以防熟地助濕礙脾。大棗為使，性味苦平，功在補中，健脾和胃，養(yǎng)血安神，四藥相合滋陰養(yǎng)血不礙濕，辛散溫通不助熱，可見本方集補、潤、溫、養(yǎng)于一方，且“丸者緩也”，吸收慢，作用持久，藥簡效強，治脾腎兩臟之虛，燥脾濕除腎燥，使脾胃健運，腎氣充盛，構(gòu)成滋水燥濕、滋液沁脾之良方[17]。黨參補脾和胃，益氣養(yǎng)血，黃芪性溫味甘，具補氣升陽，益氣固表之功，治療腎臟病取其補中氣、資腎元，溫陽氣、助氣化，利水濕、排毒濁的治療特點。黨參配伍黃芪助君藥補中益氣，扶正祛邪。山藥平補脾、肺、腎三臟之陰，健脾以和胃化濕，益腎以填精生髓，補肺以潤燥生津，助君藥補腎健脾，利濕化濁；半夏配伍茯苓燥濕健脾，理氣行滯，半夏辛開散結(jié)，和胃除痞，茯苓健脾滲濕，杜生濕之源；六月雪具有疏風(fēng)清熱，活血利濕功效，一藥多用，內(nèi)可活血解毒，外可導(dǎo)熱下泄，化濕濁、消瘀滯、解熱毒、通經(jīng)氣、利水邪。鬼箭羽性寒味苦，入肝經(jīng)，從肝調(diào)治腎臟病，能調(diào)肝血、散肝瘀、除肝熱，具活血消腫，解毒通經(jīng)的功效。土茯苓切中濁毒致病，能解毒除濕化濁，綜觀全方，扶正祛邪兼顧，脾腎雙補，分利濕濁，相得益彰?？v觀本案，該患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用黑地黃丸加減治療半年余，中西藥聯(lián)用，療效顯著。