微創(chuàng)清除腦血腫的得與失

張和

腦出血一般指腦小血管破裂，血液進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，形成“外軍入侵”的占位性效應(yīng)。嚴(yán)重時(shí)腦組織受壓，腦室閉塞，中線結(jié)構(gòu)移位。腦出血造成的原發(fā)性腦損傷、占位效應(yīng)加上血液“毒性”，可導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷。原發(fā)和繼發(fā)性腦損傷造成腦出血后的腦水腫和高顱壓，而腦水腫和高顱壓是腦出血致死致殘的主要病因。

歷史上大概從認(rèn)識到腦出血這種病理狀態(tài)，人們就開始探討如何清除血腫，降低占位效應(yīng)。

開顱手術(shù)清除腦血腫雖然可減少占位效應(yīng)和血液毒性，但是開顱手術(shù)同時(shí)會帶來第二次腦損傷，對老年和病情嚴(yán)重的患者更是雪上加霜。“出師未捷身先死”，時(shí)常得不償失。

在顱骨上鉆個(gè)小孔的微創(chuàng)血腫清除術(shù)，理論上應(yīng)該是理想的腦血腫清除方法，可以減少開顱手術(shù)造成的腦損傷——“垂死成功亦未晚，安知無人嘆微管”。

微創(chuàng)血腫清除術(shù)的難題是腦出血晚期血腫液化，鉆孔用穿刺針抽吸血液容易，但對臨床改善不大；腦出血早期清除血腫有益于預(yù)后，但是早期血液凝固，抽吸艱難。因此在1975年之前，臨床上仍以開顱手術(shù)清除血腫為主。

“欲破曹兵，宜用火攻；萬事俱備，只欠東風(fēng)”。腦出血微創(chuàng)手術(shù)清除腦血腫，宜早不宜晚，急需“東風(fēng)”。

1970年后，CT和立體定位技術(shù)已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)踐，因此，微創(chuàng)手術(shù)清除腦血腫的“東風(fēng)”把凝膠樣的血塊如同從瓶中用針吸取出稀飯一樣吸取出來。

三國演義中的借東風(fēng)是吳蜀抗曹，時(shí)值隆冬，獨(dú)缺東風(fēng)，難將火勢引向曹營。諸葛亮料定甲子日東風(fēng)必降，在南屏山搭筑壇臺，登臺作法，“借得”東風(fēng)。

“七星壇上臥龍登，一夜東風(fēng)江水騰。不是孔明施妙計(jì)，周郎安得逞才能？”。

第一個(gè)“借到東風(fēng)”，發(fā)明使用立體定位“螺旋泵”微創(chuàng)清除腦血腫的是瑞典卡羅林斯卡醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)師Erik-Olof Backlund（圖1左）和Hans von Holst（圖1右），他們1978年在Surgical Neurology上發(fā)表了文章“Controlled Subtotal Evacuation of Intracerebral Haematomas by Stereotactic Technique”，開創(chuàng)了歷史的先河。

圖1 瑞典卡羅林斯卡醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)師Erik-Olof Backlund（左）和Hans von Holst（右）

在文中Backlund和Holst展示了一種立體定向清除腦血腫的新儀器，稱為“螺旋泵/刀-吸引技術(shù)”，可以切碎吸出已經(jīng)凝固的血塊。

Backlund和Holst儀器的概念來自古希臘科學(xué)家阿基米德（公元前287-212）的“阿基米德螺旋泵（Archimedes Screw）”（圖2），很像中國的水車，可以把水從低處推動到高處。Backlund和Holst設(shè)計(jì)了一個(gè)20 cm長的螺旋泵，像是現(xiàn)在用的鉆頭刀，外面是直徑4 mm密封的金屬套，上端有孔，連接著一根抽吸管。雖然外套是密封的，里面的螺旋泵-鉆頭刀是可以轉(zhuǎn)動的，所以可以在抽吸壓力下推動液體和固體螺旋上升。

用立體定位儀把螺旋泵頭插入到腦血腫中心，在螺旋泵上端吸壓，然后轉(zhuǎn)動螺旋泵，腦血腫被“削碎”后螺旋上升吸出。同時(shí)血腫向中央的螺旋泵塌陷，更多血塊進(jìn)入螺旋泵，吸出后流入一個(gè)玻璃瓶來計(jì)算容量。

第1例用“螺旋泵/刀-吸引技術(shù)”來清理腦血腫的患者是位55歲的工程師，患有高血壓，1974年9月突發(fā)半昏迷，左側(cè)偏癱，CT顯示腦內(nèi)有100多毫升血腫?；颊弑粚?shí)施上述腦血腫清除術(shù)后吸出70 mL部分凝固的血塊，癥狀迅速好轉(zhuǎn)，手術(shù)10個(gè)月后重返工作崗位。隨訪CT顯示患者腦組織部分復(fù)原，無腦室擴(kuò)大。

在CT和立體定位儀的基礎(chǔ)上，螺旋泵解決了凝固血腫的吸出難題，借到了東風(fēng)，可用于腦出血后早期清除血腫，早期腦血腫微創(chuàng)手術(shù)清除成功了。

“我料定了甲子日東風(fēng)必降，南屏山設(shè)壇臺足踏魁罡”。

Backlund和Holst認(rèn)為部分清除腦血腫既解決了占位的危害又可防止誘發(fā)再出血，有效又安全。不知道為什么他們4年后才發(fā)表這個(gè)病例報(bào)告。這篇文章像是一顆炸彈，震撼了全世界的神經(jīng)外科。

圖2 阿基米德螺旋泵

2年后，1980年美國北卡州杜克大學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)師Alfred Higgins和Blaine Nashold改良了Back lu nd和Holst的發(fā)明，他們在Neurosurgery上報(bào)道了改進(jìn)后的螺旋泵。在螺旋泵外套上加了一根細(xì)管，與螺旋泵并行相通，使抽吸壓力可以直接下達(dá)到泵頭，既可以輸入液體沖洗防止堵塞，同時(shí)可以測壓和造影，又可以檢查血腫清除的效果。1982年Alfred Higgins和Blaine Nashold再次改良了螺旋泵，使其對固體血塊吸取效果更好。Alfred Higgins和Blaine Nashold的改良進(jìn)一步提高了腦出血后早期清除血腫的能力。

神經(jīng)外科醫(yī)師的初心本質(zhì)是工匠精神，用手和儀器修復(fù)患者的顱腦。因此，他們熱愛發(fā)明創(chuàng)造來改善工具和環(huán)境，這種工匠精神保持至今。

1982年西班牙巴倫西亞的3位神經(jīng)外科醫(yī)師使用Backlund和Holst設(shè)計(jì)的儀器，在Applied Neurophysiology上報(bào)道了16例患者腦血腫清除的結(jié)果（Stereotactic Evacuation of Intracerebral Hematomas）。其中1例失敗，2例效果不好，13例幾乎徹底清除了血腫，解除了占位效應(yīng)，但是患者死亡率高達(dá)81%，死亡率與入院時(shí)意識障礙有關(guān)，與開顱手術(shù)清除腦血腫死亡率（83%）相近。

任何發(fā)明創(chuàng)造一開始都是3種臨床結(jié)果，一是改善，二是無效，三是惡化，Backlund和Holst的新儀器也是如此。

削碎血塊創(chuàng)意雖佳，然而螺旋泵的理念尚未普及就被另一種思路——溶解血塊取代了。

“堪嘆萬般皆有定，算來由命不由人”。

除了歐美神經(jīng)外科醫(yī)師之外，日本的神經(jīng)外科醫(yī)師也對腦血腫微創(chuàng)手術(shù)做出重大貢獻(xiàn)?？上Ф鄶?shù)文章發(fā)表在日語雜志上，不易評論。日本學(xué)者對微創(chuàng)手術(shù)清除腦血腫的最大貢獻(xiàn)是另辟新徑，沒有使用螺旋泵，而是用尿激酶溶解血塊，更安全更有效。

首先在腦出血患者中使用尿激酶來幫助清除血腫的文章是“Stereotaxic Operation for Hypertensive Intracerebral Hemorrhage”。1984年日本德島大學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)師Keizo Matsumoto和Hideki Hondo在J Neurosurg（此文1983年先發(fā)表在日本神經(jīng)外科雜志No Shinkei Geka）雜志上報(bào)道了微創(chuàng)手術(shù)清除腦血腫（CT-guided stereotaxic evacuation of hyptertensive intracerebral hematomas），他們將內(nèi)徑2.1 mm的硅膠管插入血腫，然后直接用針管抽吸。51例腦出血患者，平均抽出29～46 mL血塊。血腫清除術(shù)后再灌入6000 U的尿激酶，夾閉6～12 h，然后再吸出殘余血腫。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，用硅膠軟管在急性、亞急性和慢性腦血腫患者抽吸出的陳舊血液量為35.7%、43.3%和50.8%，以慢性血腫效果為好。注入尿激酶后再抽吸，基本可以完全清除CT影像上的血腫。與94例開顱清除血腫手術(shù)患者相比，Matsumoto和Hondo微創(chuàng)清除血腫手術(shù)似乎有減少死亡率和致殘率的趨勢（樣本量太小）。

有人報(bào)道在腦出血40～60 d后再清除血腫沒有獲得明顯的臨床改善，因此，Matsumoto和Hondo提議在腦出血28 d后應(yīng)該“早點(diǎn)”清除血腫。

如果說發(fā)明螺旋泵是“借東風(fēng)”，使用尿激酶則如同“草船借箭”，借尿激酶之箭，最終射中微創(chuàng)手術(shù)清除腦血腫的靶心，一舉改變了腦血腫的治療歷史。日本學(xué)者溶解血塊后抽吸微創(chuàng)手術(shù)思想主導(dǎo)了隨后的國際臨床試驗(yàn)研究。

中國神經(jīng)外科醫(yī)師微創(chuàng)手術(shù)清除腦血腫的臨床實(shí)踐在20世紀(jì)80年代已經(jīng)站在了世界前沿的起跑線上。

一篇早期的中文報(bào)道應(yīng)該是中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)師郎國林、陳久榮和沈陽第一人民醫(yī)院神經(jīng)科醫(yī)師韓世福和曹國祥1986年在《中華神經(jīng)外科雜志》發(fā)表的，題目是《CT定位腦內(nèi)血腫的錐孔抽血治療》。研究者從1984-1985年用尿激酶溶解抽取急性到慢性腦血腫20例，其中18例好轉(zhuǎn)，出院時(shí)13例可以行走，1例無效，1例合并出血。大概是因?yàn)槭褂冕樜?，早期血液凝固不易抽出，因此作者推薦腦出血一周后穿刺抽吸血塊。這篇文章的參考文獻(xiàn)全部來源于日本學(xué)術(shù)雜志。

1988年，趙蘭海在《中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志》上報(bào)道了《CT定位鉆孔血腫抽吸尿激酶注入治療腦出血的初步觀察》一文。1989年，3位護(hù)士李秀蘭、姜美新和文經(jīng)倫在《吉林醫(yī)學(xué)》報(bào)道了24例血腫內(nèi)注射尿激酶并引流治療高血壓腦出血的護(hù)理論著，不知道吉林的醫(yī)師為什么沒有對他們的治療方法進(jìn)行報(bào)道。

可以說中國學(xué)者早期主要是參考了日本的經(jīng)驗(yàn)，跟進(jìn)在“尿激酶之路”上。但是與日本學(xué)者相比，中國學(xué)者更為患者所急，把手術(shù)時(shí)間大幅度提前了，強(qiáng)調(diào)早期清除血腫，與現(xiàn)在腦出血的手術(shù)理念一致。

1990年，第四軍醫(yī)大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科和急診科的郝登榮和粟秀初在《中國神經(jīng)精神疾病雜志》報(bào)道了3例經(jīng)皮枕骨鉆孔穿刺抽吸治療自發(fā)性小腦出血性血腫，都是急性期手術(shù)治療。第一例患者第6天用穿刺針抽出血塊12 mL，注入尿激酶6000 U，6 h后又抽出40 mL血塊。術(shù)后患者頭痛減輕，3個(gè)月后功能恢復(fù)。第二例患者第4天時(shí)抽出8 mL血塊，注入尿激酶6000 U，6 h后又抽出12 mL血塊，3個(gè)月后恢復(fù)。第三例患者第4天時(shí)抽出19 mL血塊，兩次注入尿激酶后又抽出14 mL，術(shù)后第8天因肺炎死亡。作者認(rèn)為微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合尿激酶治療簡單安全，推薦使用。

同年，齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科徐景林、王文舉、周杰信和趙儉在《齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》上發(fā)表了用14號腦穿針鉆顱血腫抽吸療法與藥物療法各30例的比較分析。兩組都是急性期手術(shù)，初次抽取血塊后注入10 000 U尿激酶，然后再抽取血腫。手術(shù)組好轉(zhuǎn)率為86%，藥物組為60%；手術(shù)組死亡率為13%，藥物組為40%，皆有顯著差異。作者認(rèn)為微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合尿激酶治療創(chuàng)傷小、簡單、安全、有效，因此積極推薦。

兵來將擋，水來土掩。清除血腫，復(fù)原空間?！皣@只嘆東風(fēng)起火燒戰(zhàn)船，曹營的兵將無處躲藏。這也是大數(shù)到難逃羅網(wǎng)，我諸葛在壇臺祝告上蒼”。

中國腦出血微創(chuàng)手術(shù)治療的早期英語文章大概是中國海軍總醫(yī)院神經(jīng)外科醫(yī)師劉宗惠、田增民、康桂泉、李士月、陳小菡、崔月漢和蔡厚珍等7位醫(yī)師1991年在《中華醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的，該研究描述了1986-1989年38例CT指導(dǎo)下的立體定位腦血腫微創(chuàng)清除手術(shù)。其中18例患者在腦出血后24 h內(nèi)進(jìn)行了微創(chuàng)血腫清除手術(shù)，14例在腦出血后2～3 d手術(shù)，6例在腦出血后4～7 d手術(shù)。

1991年劉宗惠等又在《中華外科雜志》再次用中文報(bào)道了《CT指導(dǎo)下的高血壓腦出血立體定位血腫微創(chuàng)清除術(shù)》。文章列舉了50例腦出血患者，使用穿刺針或Backlund螺旋泵/排空器進(jìn)行微創(chuàng)血腫清除術(shù)。9例患者血腫液化，完全抽出，28例血腫凝固，80%被破碎抽出，13例破碎抽出60%～80%的血塊。其中預(yù)后良好14例（28%），輕度神經(jīng)功能障礙16例（32%），重度殘疾15例（30%），死亡5例（10%）。

“似這等巧機(jī)關(guān)世間少有，學(xué)軒轅造指南大破蚩尤”。

美國密西西比州立大學(xué)神經(jīng)外科的Donny Tyler和George Mandybur（圖3）1999年在Stereotact Funct Neurosurg上報(bào)道了10例術(shù)中MRI指導(dǎo)下的急性/亞急性腦血腫立體定位手術(shù)。該研究使用術(shù)中MRI，腦出血1～34 d，手術(shù)時(shí)間控制在2 h之內(nèi)，平均血腫31 mL，平均血腫清除率為70%～90%，其中2例使用了阿替普酶，血腫清除率略高，為80%～90%。4例（其中3例為腦室出血）患者需要術(shù)后腦室引流；所有患者都無并發(fā)癥和再出血，不需要永久性腦室分流手術(shù)；所有患者都出現(xiàn)不同程度的改善，包括血壓控制、語言和認(rèn)知功能好轉(zhuǎn)。作者認(rèn)為術(shù)中MRI指導(dǎo)下的急性/亞急性腦血腫立體定位手術(shù)安全有效。

1997-2002年作者任職密西西比州立大學(xué)神經(jīng)外科科研副主任，每周與Mandybur一起進(jìn)行深部腦刺激功能神經(jīng)外科手術(shù)。Tyler是住院醫(yī)師，在作者的實(shí)驗(yàn)室里工作過。

微創(chuàng)腦血腫清除術(shù)也從臨床研究逆向轉(zhuǎn)化到基礎(chǔ)研究。在Backlund和Holst創(chuàng)意螺旋泵微創(chuàng)手術(shù)20年之后，美國的實(shí)驗(yàn)?zāi)X出血研究專家Kennith Wagner團(tuán)隊(duì)在Stroke和J Neurosurg雜志上陸續(xù)報(bào)道了幾項(xiàng)阿替普酶溶解及抽吸清除豬腦出血模型腦血腫研究，結(jié)果顯示該方案可以降低豬腦出血模型的顱內(nèi)壓和腦水腫。

1998年，加拿大的病理醫(yī)師、腦出血研究專家Marc Del Bigio團(tuán)隊(duì)在Stroke上報(bào)道了在大鼠膠原酶腦出血模型上超早期血腫清除的長期影響研究。其中一組腦出血大鼠在4 h后血腫區(qū)被注入鏈激酶，1 h后用注射器抽吸出血腫平均20～100 μL，觀察28 d，檢測大鼠行為和組織學(xué)。神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn)在28 d內(nèi)清除血腫對大鼠幾乎無幫助，只是在第1～2天和第28天時(shí)比不清除血腫組有輕微改善（圖4）。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)抽吸血腫組腦室擴(kuò)大和腦萎縮顯著減少，但是對腦水腫無益。研究者認(rèn)為腦出血的原發(fā)腦損傷是無法挽救的，腦血腫占位性影響可能減少血腫周圍的腦血流，出現(xiàn)類似腦缺血時(shí)的半暗帶，所以抽出血腫減壓，保護(hù)了血腫周圍的腦細(xì)胞。

圖3 2000年美國密西西比州立大學(xué)神經(jīng)外科George Mandybur（左1）和本文作者張和教授（左3）在西安

圖4 大鼠腦出血模型注入鏈激酶清除血腫術(shù)與不清除血腫的比較

至此的研究提示，動物模型對腦血腫微創(chuàng)手術(shù)的幫助不大。

回顧歷史，古希臘的西醫(yī)之父—希波克拉底（Hippocrates）（公元前460-370）對卒中的最初描述主要來自腦出血患者：患者像是被閃電打倒，幾天內(nèi)死去。古羅馬的Claudius Galen（129-200）認(rèn)為卒中是因?yàn)槟X室中有痰或黑膽汁，阻滯了神經(jīng)傳遞，而出現(xiàn)肢體癱瘓。法國的Jean Fernel（1497-1558，圖5）在尸檢時(shí)按照希波克拉底和Galen的理論仔細(xì)探索，發(fā)現(xiàn)卒中患者腦室中并沒有痰或黑膽汁，腦室內(nèi)卻有血塊。Fernel在1544年發(fā)表的《醫(yī)學(xué)全書》（Universa Medicina）中描述了這一發(fā)現(xiàn)。但是Fernel過度相信希波克拉底和Galen的錯(cuò)誤理論，沒有著重強(qiáng)調(diào)腦出血的意義，所以錯(cuò)過了首次報(bào)道卒中是腦出血的千載之機(jī)。

歷史上第一個(gè)把卒中定性為腦出血和腦血管病的，是瑞士的Johann Jacob Wepfer（1620-1695，圖6）。1658年，Wepfer在《卒中患者的尸檢觀察》一書中報(bào)道了4例在尸檢中發(fā)現(xiàn)卒中患者腦室中有血塊，因此卒中從那時(shí)起就成了腦出血的代名詞。

蘇格蘭的Alexander Monro Secundus（1733-1817）和他的學(xué)生George Kellie（1770-1829）認(rèn)識到腦組織和血液是顱內(nèi)的二種固定成分，當(dāng)其中一種容量增加時(shí)，另一種容量必須下降以求新的平衡，否則顱內(nèi)壓將上升。這種關(guān)系被稱為Monro-Kellie法則。腦出血后血液進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，占據(jù)額外空間，打破平衡，造成顱內(nèi)壓上升。

英國神經(jīng)外科先驅(qū)William Macewen（1848-1924，圖7左）1883年在歷史上第一次成功進(jìn)行了腦出血后血腫清除術(shù)以降低顱內(nèi)壓。隨后多人重復(fù)改良了血腫清除術(shù)但臨床效果仍然不佳，人們逐漸放棄了研究腦出血。

圖5 法國Jean Fernel

圖6 瑞士Johann Jacob Wepfer

2003年美國腦出血研究大師Julian Hoff（1936-2007，圖7右）團(tuán)隊(duì)在Neurosurg Focus上發(fā)表文章指出，在2003年之前已經(jīng)有315項(xiàng)腦缺血治療的臨床試驗(yàn)，78項(xiàng)蛛網(wǎng)膜下腔出血治療的臨床試驗(yàn)，但只有8項(xiàng)小樣本腦出血治療的臨床試驗(yàn)，其中4項(xiàng)是手術(shù)清除血腫，4項(xiàng)是內(nèi)科治療，而且都是陰性結(jié)果。

人們對腦出血研究的興趣可見一斑。

腦出血內(nèi)科治療主要是重癥監(jiān)護(hù)，繼發(fā)癲癇、血壓和顱內(nèi)壓管理。腦出血外科治療則進(jìn)退兩難。小血腫患者不需要手術(shù)，大血腫昏迷患者手術(shù)效果不佳，所以腦血腫手術(shù)是針對GCS 6～12分而且病情繼續(xù)惡化的患者群體（圖8）。

2003年以前，腦血腫清除術(shù)的臨床試驗(yàn)都是漏洞百出，千瘡百孔，無法確定其結(jié)論。

理論上神經(jīng)外科醫(yī)師都認(rèn)為清除血腫可能減少血液毒性，降低腦水腫和缺氧，預(yù)防血腫擴(kuò)大，應(yīng)該能減少患者的死亡率并改善神經(jīng)功能。因此，美國每年做了大約7000例血腫清除術(shù)，但是臨床試驗(yàn)不能證明手術(shù)有效。

理論很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感。

外科手術(shù)的原則是微創(chuàng)或“無創(chuàng)”，對腦出血患者，無創(chuàng)性清除血腫尤其重要。

最早開顱手術(shù)清除腦血腫的臨床試驗(yàn)是英國的Wylie McKissock，Alan Richardson，Julien Taylor 1961年在Lancet上報(bào)道的（Primary Intracerebral Hemorrhage：a controlled trial of surgical and conservative treatment in unselected cases）。當(dāng)時(shí)還沒有CT，180例患者被分兩組，比較內(nèi)科治療和手術(shù)效果，6個(gè)月后手術(shù)組死亡和殘疾率80%，高于內(nèi)科治療組的66%。

第二項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)表于30年后的1989年，只有52例患者，無明確結(jié)果。同年第三項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入100例患者，立體定位內(nèi)窺鏡手術(shù)比較內(nèi)科治療，手術(shù)組好轉(zhuǎn)率高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

一年后又一項(xiàng)小樣本試驗(yàn)只納入了17例患者，也無明確結(jié)論。1990年有一項(xiàng)小樣本研究，納入了127例患者，還是無可靠的結(jié)論。

美國的Mario Zuccarello（圖9）1999年在Stroke上報(bào)道了20例患者，比較了內(nèi)科治療、開顱手術(shù)和立體定位微創(chuàng)手術(shù)三組患者，腦出血8.5 h內(nèi)手術(shù)。因?yàn)闃颖拘?，也沒有結(jié)果。

同時(shí)第七項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)表于1998年，有34例患者，2001年又一項(xiàng)試驗(yàn)有11例患者（被中途叫停），2003年有一項(xiàng)71例患者的研究比較了內(nèi)科和立體定位微創(chuàng)手術(shù)加阿替普酶，6個(gè)月后兩組患者的死亡致殘率都無差異。

光陰似箭，日月如梭。

圖7 腦出血研究專家英國William Macewen（左）和美國Julian Hoff（右）

圖8 常見適合腦血腫手術(shù)的患者影像學(xué)表現(xiàn)

2019年，美國夏威夷迎來了微創(chuàng)手術(shù)清除腦血腫的“最后”報(bào)告。美國的重癥醫(yī)學(xué)醫(yī)師Daniel Hanley（圖10）在國際卒中會議上公布了歷時(shí)多年的研究——影像指導(dǎo)下的微創(chuàng)腦血腫清除手術(shù)——微創(chuàng)手術(shù)加阿替普酶清除腦血腫Ⅲ期臨床試驗(yàn)（Minimally Invasive Surgery Plus rt-PA for ICH Evacuation Phase Ⅲ，MISTIE Ⅲ）結(jié)果（圖11），研究顯示微創(chuàng)手術(shù)對腦出血患者的預(yù)后并無改善。

圖9 美國Mario Zuccarello

MISTIE Ⅲ試驗(yàn)包括78個(gè)中心，納入了506例幕上腦出血患者，出血量30 mL以上，12～72 h內(nèi)血腫中心插管然后注入阿替普酶，微創(chuàng)手術(shù)清除血腫，目標(biāo)是減少血腫在15 mL以下。250例患者被分在MISTIE組，249例在內(nèi)科治療組。雖然手術(shù)減少了69%的血腫，但是只有50%多的患者血腫降到15 mL以下。一年后手術(shù)組與內(nèi)科治療組mRS＜3分（好轉(zhuǎn)）是45%vs41%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；7 d死亡率是1%vs4%，MISTIE組的死亡率顯著較低。但是，如果手術(shù)把血腫量降低至15 mL以下時(shí)，患者的死亡率下降，功能顯著改善（P＜0.03）（非原始設(shè)計(jì)，只供參考）。血腫清除越多，患者情況越好。15 mL殘血是閥值嗎？MISTIE試驗(yàn)的結(jié)論是不推薦使用MISTIE微創(chuàng)手術(shù)。

至此，腦出血開顱手術(shù)試驗(yàn)（Surgical Trial in Lobar Intracerebral Haemorrhage，STICH）和MISTIE臨床試驗(yàn)全部失敗。

腦出血手術(shù)清除血腫的反復(fù)失敗，像是三國演義的《長坂坡》：

“寒風(fēng)透體夜已深，滿天星斗起浮云；

英雄至此無限恨，不是愁人也斷魂”。

千年萬卷卒中史，三言兩語茶后詩。

10年基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)，包括2013年4月完成的MISTIE Ⅱ試驗(yàn)，后續(xù)的MISTIE Ⅲ試驗(yàn)，最終還是失敗了。Hanley的文章發(fā)表在2019年3月的Lancet雜志上，題目是“Efficacy and Safety of Minimally Invasive Surgery with Thrombolysis in Intracerebral Hemorrhage Evacuation（MISTIE）：a Randomized，Controlled，Open-label，Blinded Endpoint Phase 3 Trial”。

圖10 Daniel Hanley

圖11 2019年2月Hanley在夏威夷國際卒中大會宣布MISTIE Ⅲ結(jié)果

歷史常有巧合，2013年也是2月，也是卒中會議，也在夏威夷，也是Hanley報(bào)告了MISTIE Ⅱ的試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)論是MISTIE操作安全，可能有效。2013年也見證了MISTIE Ⅲ的失敗。

有意思的是，在MISTIE Ⅲ失敗消息公布的幾個(gè)月前，美國神經(jīng)外科醫(yī)師Christopher Kellner團(tuán)隊(duì)2018年8月在Stroke發(fā)表了一篇腦出血微創(chuàng)手術(shù)的Meta分析“Minimally Invasive Surgery for Intracerebral Hemorrhage：An Updated Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials”，從15項(xiàng)臨床試驗(yàn)共2152例患者中得出結(jié)論，微創(chuàng)手術(shù)相比內(nèi)科治療和開顱手術(shù)都更有效果，減少了死亡率和致殘率。

歷史在發(fā)展，技術(shù)在完善，理論上微創(chuàng)手術(shù)清除腦血腫應(yīng)該有效，MISTIE Ⅲ降低血腫量在15 mL以下時(shí)提示有效。

“一霎時(shí)白茫茫滿江霧露，頃刻間觀不出在岸在舟”。

“革命尚未成功，同志仍需努力”。

MISTIE雖敗猶榮。

從1883年英國神經(jīng)外科先驅(qū)William Macewen在歷史上第一次成功進(jìn)行了腦出血后血腫清除術(shù)，到1978年瑞典神經(jīng)外科醫(yī)師Erik-Olof Backlund和Hans von Holst成功創(chuàng)立立體定位螺旋泵微創(chuàng)清除腦血腫的手術(shù)，到2000年后的MISTIE臨床試驗(yàn)，歷史前進(jìn)了3個(gè)臺階，我們?nèi)匀粓?jiān)信清除腦血腫可能會改善患者預(yù)后（圖12）。

值得一提的是，Erik-Olof Backlund和Hans von Holst發(fā)明螺旋泵的文章發(fā)表的Surgical Neurology雜志，十幾年來影響因子一直在1左右。日本神經(jīng)外科醫(yī)師Doi等人創(chuàng)造性使用尿激酶溶解血塊幫助抽吸血腫的文章發(fā)表在Neurol Med Chir的增刊上，沒有影響因子。

有誰敢說這兩項(xiàng)原創(chuàng)研究沒有真正的影響？

隨后的清除腦血腫臨床試驗(yàn)主要發(fā)表在NEJM和Lancet，試圖驗(yàn)證這兩項(xiàng)原創(chuàng)技術(shù)，當(dāng)然結(jié)果與大多數(shù)臨床試驗(yàn)一樣是陰晴不定，昨是今非。

宋人蘇軾在《書王定國所藏?zé)熃B嶂圖》一詩中提到：“江山清空我塵土，雖有去路尋無緣”。

《三國志.魏志·司馬朗傳》也提到：“清除群穢，廣舉賢士”。

《詩經(jīng)·小雅·北山》云：“溥天之下，莫非王土；率土之濱，莫非王臣；大夫不均，我從事獨(dú)賢”。

先人的哲學(xué)告訴我們，清除腦血腫需要有緣分；清除腦血腫才能恢復(fù)顱內(nèi)空間，保命防殘；為清除腦血腫我們需要廣舉賢士，從事獨(dú)賢。

圖12 腦血腫微創(chuàng)清除術(shù)示意圖

重慶醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)科主任張?jiān)茤|教授（圖13）認(rèn)同腦出血?dú)v史的曲折發(fā)展觀?！澳X出血是一個(gè)上千年的話題”，張教授說：“近代醫(yī)學(xué)表明，腦出血對生命的主要危害在于占位效應(yīng)形成對局部和遠(yuǎn)隔部位的壓迫，以及血液物質(zhì)對腦組織的繼發(fā)性毒性損害”。

因此，歷史上腦出血主要的治療思想始終圍繞這兩個(gè)方向進(jìn)行。

張教授指出，醫(yī)學(xué)干預(yù)的目標(biāo)在于用最小附加損害使患者獲得最大的收益。所以，當(dāng)科技進(jìn)步使得腦出血的微創(chuàng)治療成為可能時(shí)，這一技術(shù)迅速應(yīng)用于世界各地，成為當(dāng)仁不讓的首選。

微創(chuàng)手術(shù)，即清除血腫占位，又減少血液毒性，一箭雙雕。

“能將一箭落雙雕，萬里胡塵當(dāng)日銷”。

但是，經(jīng)過反復(fù)個(gè)例驗(yàn)證的微創(chuàng)手術(shù)在進(jìn)行正規(guī)的腦出血臨床試驗(yàn)后卻失敗了，真是令人詫異。

張教授認(rèn)為，我們需要深思熟慮，微創(chuàng)手術(shù)這一選擇對嗎？個(gè)例成功之處在哪里？多中心試驗(yàn)存在哪些限制性條件？今后臨床試驗(yàn)改進(jìn)的方向又在何方？

廣州中山醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任陸正齊教授（圖14）強(qiáng)調(diào)清除腦血腫，減低占位效應(yīng)，可能會改善血腫周圍的腦組織缺血帶，一種與缺血性腦血管病類似的缺血半暗帶。

陸教授說：“如果減少占位效應(yīng)可以保護(hù)腦出血后血腫周圍的半暗帶，微創(chuàng)手術(shù)則屬于神經(jīng)保護(hù)性手術(shù)，應(yīng)該改善患者的預(yù)后”。

陸教授團(tuán)隊(duì)近兩年來對10例腦基底節(jié)區(qū)出血量＞30 mL的患者開展微創(chuàng)手術(shù)血腫清除加血腫腔內(nèi)注入阿替普酶24 h后，雙管引流術(shù)（血腫腔加上對側(cè)腦室置管）治療。3個(gè)月mRS評分＜2分的有7例，獲得了顯著療效。

陸教授認(rèn)為，腦出血后的炎癥反應(yīng)也影響預(yù)后，在微創(chuàng)手術(shù)時(shí)如果兼顧內(nèi)科治療，加用吡格列酮或羅格列酮減輕炎癥反應(yīng)，可能會有益于患者的恢復(fù)。

陸教授深悟腦出血治療道路的艱辛和曲折，他認(rèn)為雖然MISTIE試驗(yàn)不是陽性結(jié)果，但只要堅(jiān)持，路就在腳下。

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科史懷璋教授（圖15）認(rèn)為，腦出血的規(guī)范治療目前仍處于探索階段，無論是手術(shù)還是內(nèi)科治療均存在爭議。

史教授堅(jiān)信手術(shù)清除血腫是治療危重腦出血患者的有效手段。傳統(tǒng)開顱清除血腫去骨瓣減壓的方式盡管能夠有效緩解腦組織腫脹問題，但手術(shù)時(shí)間長，患者損傷大。鉆孔引流手術(shù)作為腦出血的一種治療方式在臨床取得了一定效果，但仍面臨一些問題：對于臨床出血時(shí)間短、血量多，有腦疝的患者，微創(chuàng)手術(shù)不能夠有效地確切止血，同時(shí)也無法解決由于機(jī)械損傷及炎癥因子刺激的腦組織腫脹問題。

圖13 張?jiān)茤|教授

圖14 陸正齊教授

圖15 史懷璋教授

史教授期待內(nèi)鏡技術(shù)的興起或許能夠解決止血困難的問題，結(jié)合內(nèi)減壓清除血腫及壞死腦組織或許是將來的發(fā)展方向？

美國加州大學(xué)爾灣分校綜合卒中和腦血管中心主任喻文貴教授認(rèn)為，Dan Hanley有組織能力與毅力，但設(shè)想步驟太復(fù)雜，不適合現(xiàn)在的臨床對照試驗(yàn)。腦出血是一種臨床表現(xiàn)和預(yù)后相對難以預(yù)測的疾病。MISTIE Ⅲ試驗(yàn)中雖名為微創(chuàng)手術(shù)，但手術(shù)操作步驟多，放置引流導(dǎo)管后，每8 h注入阿替普酶，數(shù)據(jù)收集任務(wù)繁重。喻教授指出，在78個(gè)中心做雙盲對照實(shí)驗(yàn)，質(zhì)量控制非常困難。原設(shè)計(jì)是9個(gè)劑量阿替普酶或殘余血量15 mL以下停藥，但實(shí)際結(jié)果是平均治療組患者得到4（2～6）個(gè)劑量阿替普酶，僅59%治療組患者達(dá)到目標(biāo)殘余血量15 mL以下，因此最后得出陰性結(jié)果不足為奇。實(shí)際上，美國的神經(jīng)外科住院醫(yī)師非常辛苦，每8個(gè)小時(shí)按嚴(yán)格要求花1個(gè)多小時(shí)給患者輸注阿替普酶難度其實(shí)很大。神經(jīng)外科醫(yī)師很難按美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）課題設(shè)計(jì)的低工資去親自做這類實(shí)驗(yàn)。

“東邊日出西邊雨，道是無晴卻有晴”。

喻教授說，如能堅(jiān)守質(zhì)量，只選擇神經(jīng)外科與神經(jīng)重癥中心，風(fēng)投資本贊助的一次性精簡微創(chuàng)手術(shù)試驗(yàn)如腦出血早期微創(chuàng)清除（Early Minimally-invasive Removal of Intracerebral Hemorrhage，ENRICH）研究、Artemis對腦出血清除作用（Artemis in the Removal of Intracerebral Hemorrhage，MIND）研究或Apollo/Artemis微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)在腦出血患者中的應(yīng)用（Minimally Invasive Endoscopic Surgical Treatment With Apollo/Artemis in Patients With Brain Hemorrhage，INVEST）研究更有希望成功。

這里順便提一下，2019年4月上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)外科孫樹杰和南京大學(xué)金陵醫(yī)院神經(jīng)外科王漢東團(tuán)隊(duì)在World Neurosurg上報(bào)道了13例60歲以上惡性大腦中動脈腦梗死患者采用方體定向鉆孔穿剌抽吸壞死腦組織的內(nèi)減壓手術(shù)，與微創(chuàng)手術(shù)清除腦血腫在理論和操作上異曲同工。研究中患者平均腦梗死體積在150 mL以上，發(fā)病72 h內(nèi)抽吸，1個(gè)月內(nèi)2例死亡（15%），6個(gè)月mRS＜3分的有6例（53%）。2014年發(fā)表在NEJM上的惡性大腦中動脈腦梗死去骨瓣手術(shù)治療（DEcompressive Surgery for the Treatment of malignant INfarction of the middle cerebral arterY Ⅱ，DESTINY Ⅱ）試驗(yàn)結(jié)果顯示，60歲以上患者死亡率高達(dá)33%，6個(gè)月只有7%的患者預(yù)后好（mRS評分≤3分）。

將來的神經(jīng)外科的腦出血治療是否只會剩下兩根管子，一個(gè)是血管內(nèi)介入無創(chuàng)手術(shù)，一個(gè)是顱外插管微創(chuàng)手術(shù)？

俗話說，失敗是成功之母。

Christopher Kellner認(rèn)為現(xiàn)在尚有ENRICH（Sponsored by NICO公司），MIND（Sponsored by Penumbra公司）和INVEST（Sponsored by Penumbra）三項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，如果這些方法比MISTIE清除血腫更有效，我們?nèi)杂邢Ｍ?/p>

“春蠶到死絲方盡，蠟炬成灰淚始干”。

“預(yù)見”曙光，心有希望。

送給努力研究腦出血的各位學(xué)者們一首辛棄疾的《南鄉(xiāng)子·登京口北固亭有懷》：

“何處望神州？滿眼風(fēng)光北固樓。

千古興亡多少事？悠悠。不盡長江滾滾流。

年少萬兜鍪，坐斷東南戰(zhàn)未休。

天下英雄誰敵手？曹劉。生子當(dāng)如孫仲謀”。