茶堿緩釋片治療冠心病患者替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的臨床效果

張燕，尚珊珊

(陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，西安 710043)

隨著生活水平提高和生活方式轉(zhuǎn)變，冠心病發(fā)病率逐年上升且呈年輕化趨勢，嚴重威脅人們的健康。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的抗血小板策略已成為治療冠心病的基石[1]。PLATO研究證實替格瑞洛抗栓快速、有效，能更有效地預防缺血事件發(fā)生，且不增加總體嚴重出血風險，已成為首選的P2Y12受體抑制劑[2，3]。但隨著替格瑞洛的廣泛應用，與其相關(guān)的呼吸困難越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生率高，相關(guān)治療方法少，停藥后易導致患者臨床獲益減少。研究表明替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生與體內(nèi)腺苷水平升高有關(guān)[4]，可增加患者發(fā)生呼吸衰竭的風險。而茶堿緩釋片能對抗腺苷等因素引起的呼吸道收縮，舒張支氣管，且不良反應少，為此，本研究初步探討了茶堿緩釋片治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2018年3月至2019年2月陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科服用替格瑞洛后引起呼吸困難但意識清楚、理解力正常的冠心病患者100例，隨機數(shù)表法分為茶堿組和對照組，每組50例。納入標準：(1)呼吸困難發(fā)生在服用替格瑞洛后，既往無類似癥狀發(fā)生；(2)呼吸困難多在安靜時發(fā)生，與患者活動、情緒變化等因素無關(guān)；(3)治療后呼吸困難不能緩解的心絞痛和心功能不全；(4)肺功能、血氧飽和度或動脈血氧分壓未見明顯異常[5]。排除標準：(1)既往有支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾??；(2)嚴重肝腎功能不全及心功能不全；(3)有抗血小板治療禁忌；(4)對茶堿或黃嘌呤衍生物過敏；(5)治療依從性差或無法完成隨訪?；颊呔炇鹬橥鈺?/p>

1.2 方法

2組患者均給予抗血小板聚集和他汀類藥物以穩(wěn)定斑塊和改善心臟缺血。茶堿組患者在上述治療基礎(chǔ)上給予茶堿緩釋片(北京紫竹藥業(yè)，國藥準字H1020150)0.1 g，口服，2次/d，改善患者呼吸困難癥狀，對照組患者給予安慰劑維生素C(華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42020614)1 g，口服，2次/d，共服藥1個月。

1.3 檢測指標

服藥前和服藥1個月后抽取靜脈血檢測血清腺苷水平，應用改良版英國醫(yī)學研究會呼吸困難量表(modified British medical research council scale,mMRC)和呼吸困難臨床癥狀評分對患者進行評分。mMRC分值0分：除劇烈運動外，一般不感到呼吸困難；1分：平地急行時氣短或上坡時氣短；2分：因氣短平地行走時慢于同齡人或以自己的步速平地行走時必須停下來喘氣；3分：平地行走100 m或數(shù)分鐘即有氣短；4分：因氣短不能離開房間[6,7]。呼吸困難臨床癥狀評分0分：無呼吸困難癥狀；1分：一般體力勞動時可感呼吸困難；2分：輕度體力勞動時可感呼吸困難；3分：平靜狀態(tài)時可感呼吸困難[8]。同時檢查肺功能，記錄患者第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)占預計值百分比(FEV1% pred)以及FEV1和用力肺活量(forced vital capacity,FVC)的比值。

1.4 隨訪

隨訪1個月，比較2組患者主要不良心腦血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)發(fā)生率。MACCE包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次血運重建和腦卒中。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較

2組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥比例、血肌酐、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)及臨床用藥情況等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者治療前后肺功能和腺苷比較

2組患者治療前血清腺苷、呼吸困難臨床癥狀評分、mMRC評分、FEV1% pred和FEV1/FVC差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后茶堿組相比對照組腺苷、呼吸困難臨床癥狀、mMRC評分顯著降低，F(xiàn)EV1%pred和FEV1/FVC顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者隨訪結(jié)果比較

患者1個月后均成功隨訪，茶堿組相比對照組呼吸衰竭發(fā)生率顯著降低,差異具有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。2組患者MACCE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表3)。

2.4 茶堿組不良反應情況

茶堿組患者2例惡心、嘔吐，1例心悸，1例頭痛，不良反應發(fā)生率8%(4/50)，癥狀輕微，停藥后不良反應消失，無急性尿潴留、失眠等嚴重不良反應發(fā)生。

表1 2組患者基線資料比較

SCr: serum creatinine; BNP: brain natriuretic peptide; LVEF: left ventricular ejection fraction; GRACE: global registry of acute coronary events; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin Ⅱ receptor blocker; CCB: calcium channel blocker.

表2 2組患者治療前后肺功能和腺苷水平比較

Item TheophyllinegroupBeforetreatmentAftertreatmentControlgroupBeforetreatmentAftertreatmentAdenosine(μg/L)91.0±23.099.0±17.0?#88.0±27.0160.0±30.0Clinicalsymptomscoreofdyspnea(score)5.7±1.61.2±1.3?#5.0±1.46.5±1.7mMRC(score)2.3±0.41.0±0.7?#2.3±0.72.1±0.4FEV1%pred(%)74.1±6.685.2±5.3?#77.1±8.376.9±7.0FEV1/FVC(%)75.7±4.689.3±3.9?#76.0±3.777.9±4.4

mMRC: modified British medical research council scale; FEV1: forced expiratory volume in one second; FVC: forced expiratory volume. Compared with before treatment,*P<0.05; compared control group,#P<0.05.

表3 2組患者呼吸衰竭和MACCE發(fā)生率比較

MACCE: major adverse cardiac and cerebrovascular events.

3 討 論

替格瑞洛具有強效、迅速、可逆性抑制血小板聚集特點，其抗血小板的臨床優(yōu)勢獲得多個指南推薦,但呼吸困難是其臨床常見的不良反應，且容易誤診和誤治。RESPOND研究中呼吸困難發(fā)生率為13%[9]。PLATO研究顯示約13.8%患者發(fā)生呼吸困難，有5.9%的患者因不能耐受呼吸困難而過早停止治療，從而影響患者預后[10]。替格瑞洛引起呼吸困難機制尚不完全清楚。Bonello等[11]檢測了藥物治療后急性冠狀動脈綜合征患者的腺苷水平，結(jié)果顯示替格瑞洛組患者血漿腺苷水平明顯高于氯吡格雷組。也有研究認為替格瑞洛可抑制體內(nèi)紅細胞膜上的平衡型核苷轉(zhuǎn)運體，使紅細胞對腺苷吸收降低，使得血液中腺苷水平升高，刺激肺迷走神經(jīng)的C纖維，從而導致呼吸困難[12，13]。

茶堿可抑制磷酸二酯酶活性，增加細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷的含量，減少血清腺苷的生成，起到松弛氣管平滑肌和舒張支氣管作用，改善患者通氣功能，從而減輕呼吸困難癥狀和減少呼吸衰竭的發(fā)生。國內(nèi)王小東等[14]納入181例替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的冠心病患者，觀察氨茶堿對患者呼吸困難的臨床療效，結(jié)果證實氨茶堿可減輕替格瑞洛相關(guān)呼吸困難癥狀和降低呼吸衰竭發(fā)生率。劉亞梅等[4]把服用替格瑞洛后出現(xiàn)呼吸困難的172例冠心病患者隨機分為干預組和對照組，干預組給予多索茶堿片，對照組給予安慰劑，治療后干預組呼吸困難緩解率明顯高于對照組(93%和63%,P<0.05)。Wittfeldt等[15]納入40名健康男性受試者，采用隨機、雙盲、安慰劑對照的研究方法，結(jié)果顯示與安慰劑相比，替格瑞洛增加受試者血清腺苷濃度，患者輸注茶堿后腺苷濃度下降且呼吸困難癥狀減輕。

本研究表明茶堿緩釋片可對抗替格瑞洛導致的血清腺苷水平升高，改善呼吸困難癥狀和提高患者通氣功能，減少呼吸衰竭的發(fā)生，進而減弱替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的不良反應，提示茶堿緩釋片可改善患者呼吸困難的癥狀，與國內(nèi)外研究茶堿類改善替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的結(jié)果相一致[4,14，15]。另外經(jīng)過1個月的隨訪，2組患者MACCE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，說明茶堿緩釋片治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難安全，可緩解患者呼吸困難癥狀和恐慌心理，從而提高患者服用替格瑞洛的依從性，進一步保證了替格瑞洛抗血小板作用的發(fā)揮。

綜上，茶堿緩釋片有望成為替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的臨床新選擇，但本文為小樣本臨床研究，且隨訪時間短，關(guān)于茶堿對替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的臨床療效仍需大樣本多中心的隨機對照臨床研究進一步證實。