復(fù)方利血平氨苯蝶啶片治療老年高血壓患者有效性和安全性的全國(guó)多中心調(diào)查研究結(jié)果與分析

諸國(guó)華，孫希鵬，李靜，皮林，唐海沁，高海青，叢洪良，曲鵬，盧新政，張新軍，趙洛沙，郭藝芳0，劉東霞，張亮清，唐樺，華琦*，范利*

(1首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100053；2清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100022；3安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，合肥 230022；4山東大學(xué)齊魯醫(yī)院干部保健科，濟(jì)南 250012；5天津市胸科醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300051；6大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，大連 116027；7江蘇省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京 210029；8四川大學(xué)華西醫(yī)院老年病科，成都 610041；9鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，鄭州450052；10河北省人民醫(yī)院老年病科，石家莊 050057；11河北省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，石家莊 050057；12山西省心血管病醫(yī)院心血管內(nèi)科，太原 030024；13國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

高血壓是老年人常見(jiàn)的慢性疾病，2012～2015年我國(guó)流行病學(xué)資料顯示，≥ 60歲人群中高血壓患病率為53.2%，而知曉率、治療率和控制率較低，分別為57.1%，51.4%和18.2%[1]。多項(xiàng)流行病調(diào)查結(jié)果顯示，大多數(shù)高血壓患者需使用兩種或以上降壓藥才能達(dá)到目標(biāo)血壓[2]，因此國(guó)內(nèi)外多個(gè)高血壓管理指南建議采用多種藥物聯(lián)合應(yīng)用或單片固定復(fù)方制劑進(jìn)行降壓治療[3]。其中，單片固定復(fù)方制劑因方便、經(jīng)濟(jì)、有效、依從性高，在臨床中被廣泛應(yīng)用[4]。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(生產(chǎn)廠家：華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司；曾用名：北京降壓0號(hào)，簡(jiǎn)稱0號(hào))是我國(guó)傳統(tǒng)的單片復(fù)方降壓制劑，每片含氫氯噻嗪12.5 mg、氨苯蝶啶12.5 mg、硫酸雙肼屈嗪12.5 mg和利血平0.1 mg，臨床已廣泛使用40余年[5]。本研究擬觀察0號(hào)在我國(guó)老年原發(fā)性高血壓患者中長(zhǎng)期應(yīng)用后的降壓效果和安全性，為國(guó)產(chǎn)單片復(fù)方制劑在高血壓治療中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2018年8月至2018年12月期間就診于天津、河南、安徽、山東、江蘇、山西、四川、遼寧、北京、河北10個(gè)省市共26家社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心的老年高血壓患者1 574例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)符合《中國(guó)高血壓防治指南2010版》的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)規(guī)律服用降壓藥物≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重精神疾病，不能配合調(diào)查；(2)資料不全。根據(jù)是否服用0號(hào)(按年齡差≤5歲及性別1∶1進(jìn)行配對(duì))，分為0號(hào)組和非0號(hào)組，每組787例。1 574例患者中，高齡(≥80歲)患者共186例，依據(jù)是否服用0號(hào)分為2個(gè)亞組：高齡0號(hào)組(n=102)和高齡非0號(hào)組(n=84)。所有患者均自愿參加此研究，并簽署知情同意書(shū)。研究方案與知情同意書(shū)經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)[(2018)025號(hào)]，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)ChiCTR1800017684。

1.2 方法

所有數(shù)據(jù)采用EpiData 3.1軟件雙人雙遍錄入，由研究中心進(jìn)行數(shù)據(jù)核對(duì)。由調(diào)查人員對(duì)入選的研究對(duì)象進(jìn)行資料收集，主要分為調(diào)查問(wèn)卷、體格檢查和量表填寫(xiě)3個(gè)部分。所有調(diào)查人員均已進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，所收集的資料由雙人審核。調(diào)查問(wèn)卷內(nèi)容主要包括： 一般狀況、高血壓病史、服藥情況、既往史、近6個(gè)月的化驗(yàn)檢查等。體格檢查主要包括診室血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍等。采用Zung抑郁自評(píng)量表和Zung焦慮自評(píng)量表分別評(píng)價(jià)受試對(duì)象抑郁和焦慮的輕重程度，由研究對(duì)象根據(jù)最近1周的情況自測(cè)。Zung抑郁自評(píng)量表的標(biāo)準(zhǔn)分為總粗分乘以1.25后所得的整數(shù)部分，≥53分提示有抑郁癥狀傾向：53～62分輕度抑郁；63～72分中度抑郁；≥73分重度抑郁。Zung焦慮自評(píng)量表標(biāo)準(zhǔn)分為總粗分乘以1.25后所得的整數(shù)部分，≥50分提示有焦慮癥狀傾向：50～59分輕度焦慮；60～69分中度焦慮；≥70分重度焦慮。

對(duì)比2組患者所有臨床資料及2個(gè)亞組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及精神狀態(tài)評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 各組患者一般情況比較

2組研究對(duì)象在年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、高血壓病程和合并疾病方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 各組患者血壓水平和降壓藥物應(yīng)用情況比較

2組研究對(duì)象的高血壓分級(jí)和診室血壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。0號(hào)組患者服用0號(hào)(6.15±5.47)年，每天服用的降壓藥物片數(shù)顯著少于非0號(hào)組患者(P<0.05)。0號(hào)組中，26.30%(207/787)患者同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用其他降壓藥物，該組患者服用鈣離子通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin convert-ing enzyme inhibitors，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑及利尿劑者顯著少于非0號(hào)組患者(P<0.05；表2)。

2.3 各組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2組患者的白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、肝功能、腎功能、糖脂代謝和電解質(zhì)水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。2亞組高齡患者的上述指標(biāo)差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表4)。

表1 2組患者基線資料比較

BMI: body mass index; T2DM: type 2 diabetes mellitus.

表2 2組患者的血壓水平和降壓藥物應(yīng)用情況比較

CCB: calcium channel blocker; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensin receptor blocker.

表3 2組患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol.

表4 2亞組高齡患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol.

2.4 各組患者精神狀態(tài)評(píng)分比較

0號(hào)組和非0號(hào)組患者的Zung抑郁量表評(píng)分[(40.39±10.80)和(40.60±10.67)]和Zung焦慮量表評(píng)分[(38.55±8.96)和(38.92±9.34)]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。0號(hào)組患者中，輕度抑郁74例(占9.40%)，中度抑郁19例(占2.41%)，重度抑郁5例(占0.64%)；非0號(hào)組患者中，輕度抑郁67例(占8.51%)，中度抑郁25例(占3.18%)，重度抑郁1例(占0.13%)。2組患者抑郁程度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.830，P=0.280)。0號(hào)組患者中，輕度焦慮56例(占7.12%)，中度焦慮14例(占1.78%)，重度焦慮1例(占0.13%)；非0號(hào)組患者中，輕度焦慮61例(占7.75%)，中度焦慮16例(占2.03%)，重度焦慮3例(占0.38%)。2組患者焦慮程度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 1.117，P=0.773)。

高齡0號(hào)組和高齡非0號(hào)組患者的Zung抑郁量表評(píng)分[(39.99±12.32)和(41.45±11.02)]和Zung焦慮量表評(píng)分[(38.65±10.37)和(39.48±9.10)]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高齡0號(hào)組患者中，輕度抑郁9例(占8.82%)，中度抑郁4例(占3.92%)，重度抑郁2例(占1.96%)；高齡非0號(hào)組患者中，輕度抑郁9例(占10.71%)，中度抑郁5例(占5.95%)，重度抑郁0例(占0.00%)。2組患者抑郁程度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.984，P=0.394)。高齡0號(hào)組患者中，輕度焦慮4例(占3.92%)，中度焦慮4例(占3.92%)，重度焦慮1例(占0.98%)；高齡非0號(hào)組患者中，輕度焦慮4例(占4.76%)，中度焦慮1例(占1.19%)，重度焦慮1例(占1.19%)。2組患者焦慮程度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 1.500，P=0.682)。

3 討 論

高血壓是老年充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎衰竭和主動(dòng)脈瘤的重要危險(xiǎn)因素，給我國(guó)的公共衛(wèi)生造成了巨大負(fù)擔(dān)[7]。合理控制老年高血壓患者的血壓水平，有助于降低死亡率、腦卒中和心臟事件，減輕疾病帶來(lái)的負(fù)擔(dān)[8]。然而，我國(guó)老年人的高血壓治療率和控制率仍處于較低的水平，心血管疾病患病率也處于上升階段[9]。老年人群血壓控制率較低的原因包括社會(huì)環(huán)境、經(jīng)濟(jì)因素、生理情況等，其中藥物依從性差是較為主要的原因[10]。多數(shù)老年人的認(rèn)知功能下降，機(jī)體機(jī)能減退，用藥方案復(fù)雜，研究表明，僅41.1%～59.0%的老年人具有較好的藥物依從性[7, 11-13]，這一比例顯著低于其他人群[14]。單片固定復(fù)方制劑可以部分解決藥物依從性差的問(wèn)題，提供一個(gè)更簡(jiǎn)便的降壓方案[4]；且相較于自由藥物聯(lián)合或單一藥物治療，單片固定復(fù)方制劑也被證明可以更有效地降低血壓、減少不良反應(yīng)[15]?；谏鲜鲈?，單片固定復(fù)方制劑已被列入國(guó)內(nèi)外高血壓治療指南[3]，在最新發(fā)布的《中國(guó)老年高血壓管理指南2019》中也提出推薦單片固定復(fù)方制劑應(yīng)用于老年高血壓患者的起始治療和維持治療[16]。

0號(hào)作為我國(guó)自主研發(fā)的單片固定劑量復(fù)方制劑，其主要成分為氫氯噻嗪、氨苯蝶啶、硫酸雙肼屈嗪和利血平，從基礎(chǔ)降壓、協(xié)同降壓和中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)輔助降壓3個(gè)方面發(fā)揮療效[5]。本研究采用整群抽樣的方法，入選1 574例就診于基層社區(qū)醫(yī)院的老年高血壓患者，比較0號(hào)和其他降壓藥物治療高血壓后的血壓水平，結(jié)果顯示，0號(hào)組患者的收縮壓和舒張壓與非0號(hào)組患者相近(P>0.05)，說(shuō)明0號(hào)的降壓效果確切。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究也證實(shí)了0號(hào)的降壓作用明確[17,18]。王鴻懿等[18]對(duì)4 062例高血壓患者隨訪2年，結(jié)果表明，0號(hào)組患者的收縮壓顯著降低了(30.2±17.2)mmHg，降壓達(dá)標(biāo)率為62.6%。與其他常規(guī)降壓藥物比較，0號(hào)也表現(xiàn)出相近的療效[19]。此外，本研究的0號(hào)組中，26.30%的患者同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用其他降壓藥物(CCB、ACEI、ARB等)，提示0號(hào)與其他降壓藥物具有良好的協(xié)同作用。

本研究結(jié)果表明，0號(hào)組患者每天服用的降壓藥物片數(shù)顯著少于非0號(hào)組患者(P<0.05)。每日服藥數(shù)量的減少有助于提高患者的服藥依從性。一項(xiàng)橫斷面研究分析結(jié)果顯示，年齡、家庭收入、疾病診斷時(shí)間、每次服用降壓片數(shù)量、每日服藥頻率、社會(huì)支持與服藥依從性顯著相關(guān)[10]。在老年人群中，服用的藥物每增加1片，患者依從性差的可能性就增加16%[20]。因此，通過(guò)應(yīng)用單片固定復(fù)方制劑減少患者每日服藥片數(shù)，或可改善老年高血壓患者的依從性，有效降低血壓，進(jìn)而降低心血管事件的發(fā)生率[21]。

在安全性方面，本研究結(jié)果顯示，0號(hào)組患者長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用含有0號(hào)的降壓方案后，與使用其他降壓藥物相比，2組的實(shí)驗(yàn)室及糖脂代謝指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于2亞組高齡患者，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異也沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示0號(hào)在高齡高血壓患者中應(yīng)用也是安全的。

根據(jù)動(dòng)物模型和臨床研究結(jié)果顯示，大劑量利血平有致抑郁的傾向[22]。其主要致病機(jī)制為：利血平可能通過(guò)消耗中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元內(nèi)的去甲腎上腺素，引起行為和生理上的變化[23]。由于0號(hào)中含有利血平，因此很多研究者更關(guān)注其在臨床實(shí)踐中是否會(huì)對(duì)高血壓患者情緒造成負(fù)面影響。研究表明，利血平對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響呈劑量依賴性[24]，當(dāng)每日用量>0.25 mg時(shí)，可能會(huì)誘發(fā)抑郁，但發(fā)生率較低[25]。而每片0號(hào)中僅含0.1 mg利血平，因此既往臨床研究報(bào)道服用0號(hào)少有抑郁發(fā)生[18]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受0號(hào)治療1年后，0號(hào)組和常規(guī)治療組均未發(fā)現(xiàn)重度抑郁者，且2組研究對(duì)象有抑郁傾向者所占比例在治療前后并無(wú)明顯變化[26]。本研究結(jié)果顯示，0號(hào)組規(guī)律服用0號(hào)的時(shí)間為(6.15±5.47)年，可能中重度抑郁的患者僅占3.05%，與非0號(hào)組(占3.31%)相比，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)高齡患者進(jìn)行亞組分析結(jié)果顯示，2亞組的抑郁評(píng)分也相近，未發(fā)現(xiàn)差異。本研究為橫斷面研究，入選患者均長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用降壓藥物，可能排除了因出現(xiàn)抑郁傾向或抑郁加重而停藥的患者，從而低估了抑郁的發(fā)生率。但是老年高血壓出現(xiàn)抑郁傾向并不能主要?dú)w因于降壓藥物的應(yīng)用。罹患高血壓這類慢性病的患者可能會(huì)經(jīng)歷許多負(fù)面情緒，這些情緒也會(huì)增加患者罹患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是抑郁和焦慮[27]。調(diào)查顯示，22.3%，15.4%，7.5%的高血壓患者分別出現(xiàn)了焦慮、抑郁、焦慮與抑郁并存的癥狀[28]，遠(yuǎn)高于一般人群[29]?？傊?，0號(hào)可能因其利血平含量少，服藥依從性較好，對(duì)老年高血壓患者精神狀態(tài)的影響與其他降壓藥物相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究在設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中存在局限性。首先，本研究為橫斷面研究，不能明確老年高血壓患者精神狀態(tài)異常與高血壓之間的因果關(guān)系；第二，由于地域限制，實(shí)驗(yàn)室檢查為各基層單位自行檢測(cè)，未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；第三，本研究由于樣本量較大，并未對(duì)每個(gè)患者行24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和家庭血壓監(jiān)測(cè)，僅測(cè)量了診室血壓，這可能導(dǎo)致血壓水平的偏差。

綜上所述，0號(hào)對(duì)老年高血壓患者具有良好的降壓療效，可減少每日服藥片數(shù)，性價(jià)比高，且具有良好的安全性。因此，在臨床實(shí)踐中，0號(hào)可作為老年高血壓患者長(zhǎng)期應(yīng)用的推薦降壓藥物之一。