伴單克隆免疫球蛋白IgA沉積的膜增生性腎小球腎炎

劉 霞 李 娟 姜 玲 王 霞 程 震

病例摘要

現(xiàn)病史患者52歲男性，以“反復(fù)發(fā)作雙下肢皮膚紫癜16年，尿檢異常6年，血清肌酐(SCr)升高1月余“于2016-05-06收住入院?；颊哂?000年時(shí)無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢皮疹，不突出皮面，壓之不褪色，1天后皮疹可消退，無關(guān)節(jié)痛、腹痛、黑便，未治療。2009年因雙下肢水腫就診于外院發(fā)現(xiàn)尿檢異常(具體不詳)，血壓及腎功能正常，腎活檢示免疫熒光IgA+沉積，光鏡下見彌漫系膜增生伴新月體形成(3/16)、袢壞死(2處),診斷為過敏紫癜性腎炎，口服潑尼松40 mg/d，后續(xù)減量至10～15 mg/d長期維持，蛋白尿波動(dòng)+～++，持續(xù)隱血+++，腎功能正常，皮疹無明顯改善，仍反復(fù)發(fā)作。

2015年2月發(fā)現(xiàn)血壓160/99 mmHg，SCr 89 μmol/L，尿蛋白+++，尿隱血+++。骨髓穿刺示反應(yīng)粒細(xì)胞增生伴漿細(xì)胞增多(成熟漿細(xì)胞6%，形態(tài)正常)，血輕鏈κ 1.87 g/L，λ 2.54 g/L。2015年3月予口服潑尼松30 mg/d，聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)0.8 g/月靜滴，共計(jì)6次(累計(jì)劑量4.8g)，尿檢無緩解。2015年10月調(diào)整為嗎替麥考酚酯(MMF)分散片 1.0 g/d，尿檢仍未緩解。2016年5月就診于國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，查尿蛋白定量 7.46 g/24h，尿沉渣RBC 4 935.1/μl、非均一，Alb 27 g/L，Glo 18.4 g/L，BUN 10.2 mmol/L，SCr 119.3 μmol/L。2016-05-06為進(jìn)一步診治收住院。病程中患者反復(fù)出現(xiàn)雙下肢皮膚紫癜(圖1)，無關(guān)節(jié)痛、夜尿增多等表現(xiàn)。精神尚可，體重?zé)o明顯變化。

圖1 雙下肢皮膚紫癜表現(xiàn)

既往史2009年因食管平滑肌瘤行手術(shù)治療。個(gè)人史、家族史無特殊。

體格檢查體溫37.1℃，血壓 149/93 mmHg，體重78 kg，身高175 cm，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，移動(dòng)性濁音陰性；眼瞼R，雙下肢輕度水腫，未見皮疹。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液 尿蛋白定量 2.98 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞204.1/μl(非均一型)。

血液 Hb 93 g/L，WBC 9.7×109/L，PLT 236×109/L，Alb 24.9 g/L，Glo 16.4 g/L，BUN 10.8 mmol/L，SCr 131.7 μmol/L，UA 582 μmol/L，CystatinC 1.56 mg/L，轉(zhuǎn)氨酶、血脂、電解質(zhì)正常。eGFR 53.57 ml/(min·1.73m2)；血單特異性游離輕鏈檢測：κ FLC 19.87 mg/L，λ FLC 124.49 mg/L，κ/λ 0.16；免疫固定電泳圖譜見λ型IgA單克隆免疫球蛋白；IgG 2.6 g/L，IgA 7.63 g/L，IgM 0.408 g/L，IgE 294 IU/ml，補(bǔ)體、ASO及RF正常；冷球蛋白陰性，ANCA陰性，C3腎炎因子和抗補(bǔ)體H因子陰性。

骨髓涂片檢查 漿細(xì)胞5%；骨髓穿刺組織病理：骨髓增生明顯低下；骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查：共檢測596 294個(gè)細(xì)胞，CD38+CD45dim+/-CD19+CD56-cKappa+cLambda+正常漿細(xì)胞(p9)占0.005%，CD38+CD45dim+/-CD19-CD56+/-cKappa-cLambda+異常漿細(xì)胞(p10)占0.71%(正常<0.01%)；熒光原位雜交(FISH)檢測：存在IgH斷裂重排伴缺失38%，F(xiàn)GFR3/IGH融合基因陽性22%。

影像學(xué)檢查心電圖、甲狀腺超聲、胸腹部平片、頭顱、骨盆平片均未見異常。消化系統(tǒng)超聲：肝內(nèi)略強(qiáng)回聲團(tuán)塊(考慮血管瘤)；胸部CT：左肺下葉少許肺炎、右肺中葉機(jī)化性炎癥、兩側(cè)胸膜增厚、肝右葉稍低密度灶；外院腹部增強(qiáng)CT：肝臟右葉多發(fā)結(jié)節(jié)考慮血管瘤。

兩次腎活檢結(jié)果

2009年(外院) 16個(gè)腎小球，2個(gè)球性硬化，3個(gè)節(jié)段纖維性新月體伴纖維素樣壞死，余腎小球彌漫性系膜細(xì)胞中度增生。腎間質(zhì)灶狀性纖維化>25%，大片狀單核、淋巴、中性粒細(xì)胞浸潤>50%，灶性腎小管萎縮>25%。腎小管上皮細(xì)胞濁腫、顆粒、空泡變性，蛋白管型+，紅細(xì)胞管型+，部分小管壁增厚，1處小葉間動(dòng)脈灶性纖維素樣壞死。免疫熒光:3個(gè)小球，IgA+、IgM+、C3+，余陰性。

小結(jié)：系膜增生性病變伴新月體形成(19%)及纖維素樣壞死，符合紫癜性腎炎。

2016年(我院) 光鏡：45個(gè)腎小球，16個(gè)球性廢棄，3個(gè)細(xì)胞纖維性新月體。余正切腎小球體積增大，系膜區(qū)中度增寬，毛細(xì)血管袢開放欠好，偶見節(jié)段袢壞死，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞成對，單個(gè)核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤1～10個(gè)/球，大量“栓子”(圖2A)。PASM-Masson：腎小球內(nèi)皮下節(jié)段嗜復(fù)紅物沉積，節(jié)段外周袢分層。腎小管間質(zhì)慢性病變輕度基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性病變中度，灶性小管萎縮、基膜增厚，纖維化+。小動(dòng)脈節(jié)段透明變性。免疫熒光：IgA++、C3++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(圖2B)。IgG、IgM、C1q陰性。熒光染色λ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(圖2C)。κ輕鏈：trace，少量呈顆粒狀節(jié)段分布于系膜區(qū)及血管袢。剛果紅染色陰性。電鏡：3塊組織5個(gè)腎小球。低倍鏡下較多腎小球系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下，散在上皮側(cè)密度不均勻的電子致密物沉積(圖2D)，袢腔內(nèi)及袢內(nèi)浸潤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)亦偶見類似物質(zhì)沉積，高倍鏡下電子致密物為晶格狀，多數(shù)呈平行排列，少數(shù)彎曲排列，組成晶格物的直徑8～13 nm，部分見中空微管狀，直徑為2 nm左右，晶格間距20～23 nm(圖2E)。腎小球系膜區(qū)增寬，系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)增多；腎小球毛細(xì)血管袢開放欠好，節(jié)段內(nèi)皮細(xì)胞增生；多處系膜基質(zhì)插入、新的基膜形成。腎小球足細(xì)胞足突廣泛融合(70%～80%)。

小結(jié)：腎小球膜增生樣病變，伴袢內(nèi)大量栓塞，免疫熒光IgA沉積為主，腎組織輕鏈染色λ++,κ trace。

最后診斷(1)漿細(xì)胞??；(2)伴單克隆λ-IgA沉積的膜增生性腎炎。

治療及隨訪患者入院后停用嗎替麥考酚酯。因腎小球內(nèi)皮增生明顯，較多炎性細(xì)胞浸潤，給予甲潑尼龍沖擊(0.5 g×3d)，后續(xù)給予小劑量潑尼松10 mg/d+沙利度胺100～200 mg/d治療。2016-07-13復(fù)查尿蛋白14.54 g/24h，SCr升高至294.4 μmol/L，血白蛋白32.1 g/L?；颊呖诜忱劝芳s一個(gè)月后出現(xiàn)下肢皮膚感染紫癜復(fù)發(fā)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗感染治療后好轉(zhuǎn)。自8月份開始于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予硼替佐米聯(lián)合地塞米松(BD方案)化療，共6個(gè)療程。首次BD治療后次日患者紫癜逐漸消退并未再發(fā)，水腫消失，尿檢改善。2017年7月復(fù)查血壓120/70 mmHg，血白蛋白38.4 g/L，SCr 85 μmol/L，血紅蛋白129 g/L，血κ輕鏈1.82 g/L、λ輕鏈1.48 g/L，M蛋白陰性，骨穿未見明顯異常。

圖2 A:腎小球膜增生樣病變(PAS，×400);B～C:免疫熒光IgA++(B)、λ輕鏈++(C)呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢;D～E:上皮側(cè)密度不均勻的電子致密物沉積，高倍鏡下電子致密物為晶格狀

表1 硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療前后的對比

討 論

本例中年男性患者，病程16年，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性雙下肢皮膚紫癜，近6年持續(xù)尿檢異常并進(jìn)展至腎功能不全。2009年腎活檢診斷為過敏性紫癜性腎炎，給予激素治療后尿檢改善，但紫癜持續(xù)。近2年腎病加重，激素+環(huán)磷酰胺/嗎替麥考酚酯治療無效。2016年5月就診我院，血M蛋白陽性(λ-IgA)，重復(fù)腎活檢提示膜增生性腎小球腎炎，免疫熒光提示IgA++，輕鏈染色λ ++、κ陰性，和血M蛋白檢測結(jié)果一致，剛果紅陰性，電鏡下見晶格狀電子致密物沉積；骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示漿細(xì)胞比例5%，骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查見單克隆漿細(xì)胞株，熒光原位雜交(FISH)檢測報(bào)告提示存在IgH斷裂重排伴缺失38%、FGFR3/IGH融合基因陽性22%，最終診斷為漿細(xì)胞病，伴單克隆免疫球蛋白IgA沉積的膜增性腎小球腎炎。

本例患者以皮膚紫癜起病，后持續(xù)尿檢異常，如下疾病可以同時(shí)出現(xiàn)紫癜伴尿檢異常：(1)免疫性疾病，如ANCA相關(guān)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜性腎炎、冷球蛋白血癥。患者血清ANA、ANCA及冷球蛋白均陰性，本院腎活檢免疫熒光提示單克隆λ-IgA，且出現(xiàn)MPGN伴晶格樣電子致密物沉積，不符合典型過敏性紫癜腎炎及血管炎相關(guān)腎損害，且既往激素聯(lián)合CTX/MMF治療腎臟損害進(jìn)展、皮疹仍反復(fù)發(fā)作，即治療無效，故可排除此類疾病可能。(2)急、慢性感染性疾病，如丙型肝炎相關(guān)性腎損害、乙型肝炎相關(guān)性腎損害、亞急性心內(nèi)膜炎等，本例患者乙肝及丙肝檢查均陰性，無亞急性心內(nèi)膜炎相關(guān)表現(xiàn)，故不考慮此類疾病。(3)血液系統(tǒng)疾病，如血小板減少性病變血栓性血小板減少性紫癜、特發(fā)性血小板減少性紫癜均可累及腎臟，但本例患者并無血小板減少；也無淋巴細(xì)胞或粒細(xì)胞異常，不符合淋巴瘤、白血病腎損害；腎組織剛果紅染色陰性，偏振光下無典型的蘋果綠雙折光，不符合腎淀粉樣變性；患者腎組織在高倍電鏡下電子致密物為晶格狀而非中空微管狀結(jié)構(gòu)，故排除IgA型免疫管狀腎小球病；本例患者血清M蛋白陽性(λ-IgA)，且與腎組織免疫熒光染色(IgA++，輕鏈λ ++、κ陰性)相一致，故病理診斷為伴單克隆λ-IgA沉積的膜增生性腎炎。

伴單克隆免疫球蛋白沉積的增殖性腎炎是一類由單克隆免疫球蛋白沉積于腎組織，臨床以腎功能不全、尿檢異常、病理以增生性腎小球腎炎(MPGN、MSPGN等)為主要特征的疾病，包括IgG和非IgG(IgA、IgM)沉積。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)增生性腎小球腎炎；(2)腎組織免疫熒光染色可見單克隆Ig及單克隆輕鏈沉積于系膜區(qū)和血管袢；(3)電鏡下見電子致密物沉積；(4)排除冷球蛋白血癥腎損害和單克隆免疫球蛋白沉積病[1]。

伴單克隆IgA沉積的腎小球腎炎少見，自1980年Dosa等[2]首次報(bào)道至今共有21例關(guān)于本病的報(bào)道，2017年Vignon等[3]發(fā)表在《Kidney Int》上的臨床研究是其中病例數(shù)最大的，包括了12例患者，其中有1例伴有皮膚反復(fù)紫癜癥狀。

IgA腎病和Henoch-Sch?nlein紫癜性腎炎(HSPN)都與含有IgA的免疫復(fù)合物的腎小球沉積有關(guān)。IgA被認(rèn)為是帶負(fù)電荷的，主要是λ型，但很少以單克隆形式存在。免疫球蛋白IgA分IgA1和IgA2二個(gè)亞類，以往研究表明沉積于腎小球系膜區(qū)的IgA主要為IgA l，通過自聚或形成免疫復(fù)合物沉積于系膜區(qū)，進(jìn)而刺激系膜細(xì)胞增殖、分泌系膜基質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子，導(dǎo)致腎小球炎癥反應(yīng)。而在少數(shù)伴單克隆IgA沉積的腎小球腎炎病例中有描述IgA2沉積物或非低半乳糖基化的高度酸性IgA1沉積物，Birchmore等[4]認(rèn)為此類患者的免疫清除能力被大量的單克隆IgA以及沉積在腎小球和皮膚毛細(xì)血管的副蛋白所占據(jù)，進(jìn)而激活補(bǔ)體，引起組織損傷。本例患者骨髓FISH檢測提示存在IgH斷裂重排伴缺失，也提示本病與漿細(xì)胞克隆性疾病有關(guān)；而伴有C3沉積則可能機(jī)制為部分單克隆免疫球蛋白可能模擬補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或C3轉(zhuǎn)化酶抗體，進(jìn)而激活補(bǔ)體旁路途徑，導(dǎo)致補(bǔ)體旁路途徑的補(bǔ)體成分沉積于腎臟[5]。

在臨床特征、組織學(xué)及病理生理學(xué)特點(diǎn)上，伴單克隆IgA沉積的腎小球腎炎與伴多克隆IgA沉積的IgAN或HSPN有著顯著差別。綜述既往研究可以發(fā)現(xiàn)，本病男性更多見(占14/21，66.7%)，中位年齡40歲，主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿及腎功能不全，近半數(shù)患者血或尿中可以檢測到單克隆IgA(9/21，42.9%)；大多數(shù)患者沒有腎外表現(xiàn)，但據(jù)報(bào)道有兩例同本例患者類似出現(xiàn)間斷皮膚紫癜[2,4,6-10]；Marguerite的研究[1]中比較了本病與IgA腎病的區(qū)別，伴單克隆IgA沉積的腎小球腎炎患者年齡更大(55歲vs37歲，P<0.0001)、蛋白尿更嚴(yán)重(4.25 g/Lvs1.4 g/L，P<0.000 1)、血白蛋白更低(34 g/Lvs37.8 g/L，P=0.037)、IgA更低(5.1 g/Lvs8.0 g/L，P=0.002)、腎存活率更低(P=0.049)。IgA腎病中IgA沉積的局限于腎小球系膜區(qū)和毛細(xì)血管壁，HSPN中還會(huì)累及到脈管系統(tǒng)，IgG陽性率為20%～50%，MPGN罕見，新月體比例低(35%)；伴單克隆IgA沉積的腎小球腎炎腎臟病理光鏡以系膜增生腎炎(12/21，57.1%)和MPGN(8/21，38.1%)為主，多伴有新月體(71%)，免疫熒光為局限于腎小球的單克隆IgA沉積于腎小球系膜區(qū)及血管袢(通常伴有C3沉積，11/14)，輕鏈染色呈單克隆表達(dá)：Kappa(12/21，57.1%)或Lambda(9/21，42.1%)，電鏡下見電子致密物無序沉積。

2012年國際腎臟與單克隆免疫球蛋白病研究組(International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group，IKMG)提出MGRS的概念用以描述符合意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥(MGUS)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟損害，且腎活檢免疫熒光檢測有單克隆免疫球蛋白沉積的病例[11]。在此之前此類疾病沒有沒有得到臨床醫(yī)師的正確認(rèn)識和處理，部分血液科醫(yī)師對MGRS患者的治療態(tài)度不積極，進(jìn)而治療不及時(shí)、不充分。M蛋白累及腎臟會(huì)導(dǎo)致腎功能受損、移植腎復(fù)發(fā)，增加病死率，影響患者預(yù)后，因此當(dāng)腎臟病患者出現(xiàn)M蛋白，明確二者是否有因果關(guān)系對于制定治療決策及判斷預(yù)后都具有重要意義[12]。

盡管本病與IgA腎病、HSPN差別明顯，但仍有約30%伴IgA沉積單克隆免疫球蛋白沉積的增生性腎小球腎炎(PGNMID)起病初誤診為IgAN，而在誤診的患者中多是沒有及時(shí)進(jìn)行血液學(xué)檢查與監(jiān)測。本病合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤并不常見，但敏感的血清學(xué)和骨髓學(xué)檢查提示大多數(shù)患者存在微小的漿細(xì)胞增殖[1]。有學(xué)者認(rèn)為皮膚紫癜可以是MGUS的起始表現(xiàn)[4]，本例患者以反復(fù)發(fā)作性雙下肢皮膚紫癜為特征，且腎活檢曾診斷為HSPN，故在疾病進(jìn)展過程中需監(jiān)測血液學(xué)檢查。

治療上，伴單克隆免疫球蛋白IgA沉積的膜增性腎小球腎炎本質(zhì)上屬于漿細(xì)胞病范疇，治療的目的在于控制克隆性增殖進(jìn)而阻止腎臟疾病的進(jìn)展。從藥物療效及耐受性來看，基于硼替佐米的治療方案似乎是最優(yōu)的選擇。既往文獻(xiàn)中也有報(bào)道應(yīng)用利妥昔單抗治療本病，但獲益并不明顯。而老藥沙利度胺2010年出現(xiàn)重大研究突破：研究者們發(fā)現(xiàn)沙利度胺能夠改變T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能，進(jìn)而達(dá)到治療各種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的作用。本例患者因經(jīng)濟(jì)條件限制，且考慮內(nèi)皮增生明顯伴較多炎性細(xì)胞浸潤，先給予甲潑尼龍沖擊(0.5g×3d)，后續(xù)給予潑尼松+沙利度胺(TD)方案化療。但本例患者沙利度胺治療效果欠佳，后續(xù)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予硼替佐米治療后疾病得到明顯緩解。此類疾病治療完全緩解是指尿蛋白定量<500 mg/d且腎功能正常，部分緩解則是指尿蛋白定量減少超過50%且<2 g/d且腎功能穩(wěn)定[13]。

小結(jié)：該患者為國內(nèi)首例伴單克隆λ-IgA沉積的膜增生性腎小球腎炎，伴反復(fù)皮膚紫癜。該病的臨床特征、組織病理學(xué)均與IgA腎病、HSPN不同，治療方案的選擇及預(yù)后差別明顯。臨床上碰到此類患者除了血、尿檢查及腎活檢等，需完善血液系統(tǒng)相關(guān)檢查和腎組織游離輕鏈染色。需針對漿細(xì)胞病進(jìn)行治療。