放射性125I粒子植入治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌合并靜脈癌栓

杜 鵬，盧 偉，楊 劍，蔣富強(qiáng)，楊 超，馬軍朋

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心介入醫(yī)學(xué)科，北京 100048)

圖1 患者男，55歲，原發(fā)性HCC A.125I粒子植入術(shù)前增強(qiáng)CT示癌栓完全阻塞門靜脈右支； B.采用TPS制定術(shù)前植入計(jì)劃； C.體積劑量直方圖直觀顯示靶區(qū)腫瘤體積與所接受劑量的關(guān)系

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一，起病隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)已屬晚期。影響HCC患者預(yù)后因素較多，肝內(nèi)血管侵犯是其中最重要者[1]。門靜脈癌栓在HCC患者中發(fā)病率約為62.2%～90.2%[2]，可引起門靜脈高壓及其繼發(fā)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響肝臟血流灌注，致使癌灶肝內(nèi)播散概率增高，未經(jīng)治療的HCC合并門靜脈癌栓患者平均生存期僅為3個(gè)月左右[3]。HCC患者中，肝靜脈癌栓發(fā)病率相對(duì)較低，約1.4%～4.9%[4]，可延伸至下腔靜脈或右心房，引起下腔靜脈梗阻及繼發(fā)心臟疾病。本研究探討CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺放射性125I粒子植入治療HCC合并靜脈癌栓的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年12月—2016年1月我院收治的10例合并肝內(nèi)血管侵犯的HCC患者，男8例，女2例，年齡35～66歲，中位年齡54歲。其中門靜脈癌栓8例(Ⅰ型1例、Ⅱ型4例、Ⅲ型3例)[5]，肝靜脈癌栓2例，接受125I粒子植入治療；術(shù)前肝內(nèi)病灶曾接受TACE、射頻消融(radiofrequency ablation， RFA)、微波消融(microwave ablation， MWA)治療中的至少1項(xiàng)，其中2例術(shù)前曾接受肝部分切除術(shù)，但血管內(nèi)癌栓未控制。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查證實(shí)和/或臨床綜合確診為HCC合并靜脈癌栓；②無(wú)廣泛肝外轉(zhuǎn)移病灶；③肝功能分級(jí)為Child A或B級(jí)；④卡式評(píng)分(Karnofsky performance status， KPS)≥60分；⑤無(wú)出血傾向。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高齡(年齡>80歲)患者；②合并其他重要臟器疾病(如呼吸衰竭)，無(wú)法耐受125I粒子植入治療；③無(wú)安全穿刺路徑。

1.2 儀器與方法 采用Philips Brilliance 16層大孔徑螺旋CT機(jī)引導(dǎo)125I粒子植入。放射性125I粒子活度為0.7～0.8 mCi，直徑0.80 mm，長(zhǎng)度4.50 mm，半衰期60.10天，組織半價(jià)層2.00 cm，鉛半價(jià)層0.025 mm。術(shù)前7天內(nèi)行肝臟CT增強(qiáng)掃描(圖1A、2A)，并完善血常規(guī)及肝功能檢查。采用放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system， TPS)制定粒子植入計(jì)劃(圖1B)，并計(jì)算癌栓周邊匹配劑量(match peripheral dose, MPD)及植入粒子數(shù)量。術(shù)中根據(jù)術(shù)前計(jì)劃選取適當(dāng)體位，先行肝臟CT增強(qiáng)掃描，選定穿刺路徑并評(píng)估穿刺風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)修正術(shù)前計(jì)劃。術(shù)后通過(guò)TPS進(jìn)行劑量驗(yàn)證(圖1C)，采用體積劑量直方圖計(jì)算90%靶區(qū)體積劑量(dose of 90% target volume， D90)、100%靶區(qū)體積劑量(dose of 100% target volume， D100)、90%處方劑量體積百分比(volume percent of 90% prescribed dose，V90)、100%處方劑量體積百分比(volume percent of 100% prescribed dose， V100)及靶區(qū)體積和處方劑量等劑量線的體積比(target volume rate， TVR)；必要時(shí)進(jìn)行粒子補(bǔ)種。

圖2 患者男，54歲，原發(fā)性HCC A.125I粒子植入術(shù)前增強(qiáng)CT示門靜脈左支明顯增粗，被癌栓填充； B.針對(duì)門靜脈左支癌栓行單排粒子植入； C.術(shù)后6個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT示粒子明顯聚集，療效評(píng)價(jià)為CR； D.術(shù)后9個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)MRI示門靜脈左支血流部分再通

穿刺及粒子植入時(shí)遵循以下原則：①穿刺門靜脈主干及一級(jí)分支癌栓時(shí)注意避開(kāi)肝動(dòng)脈；②應(yīng)經(jīng)過(guò)部分肝實(shí)質(zhì)，切勿直接穿刺血管裸區(qū)；③盡量沿血管長(zhǎng)軸穿刺及布源，粒子間距0.5～1.0 cm；④根據(jù)癌栓大小酌情選擇單排或多排粒子植入(圖2B)；⑤待所有粒子植入完畢后同時(shí)拔出粒子植入針；⑥如針道出血較多，可采用血凝酶或明膠海綿局部止血。

術(shù)后囑患者臥床4～6 h；術(shù)后2 h后如無(wú)明顯不適可進(jìn)流食。術(shù)后3天、1周行血常規(guī)及肝功能檢查，無(wú)特殊情況術(shù)后不給予止血、護(hù)肝等藥物治療。

1.3 療效評(píng)估 術(shù)后進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或失訪。分別于術(shù)后2、4、6個(gè)月行肝臟增強(qiáng)CT檢查，此后每隔3個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT或MRI。由2名資深影像學(xué)醫(yī)師獨(dú)立判讀檢查結(jié)果，有分歧時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致；根據(jù)修訂后的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估125I粒子植入對(duì)血管內(nèi)癌栓的療效：完全緩解(complete response， CR)，癌栓完全消失；部分緩解(partial response, PR)，癌栓體積縮小≥30%；疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)，癌栓體積增大≥20%或出現(xiàn)新的癌栓；疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，癌栓體積縮小<30%或增大<20%。分別計(jì)算術(shù)后6個(gè)月治療有效率及疾病控制率，治療有效率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 根據(jù)放射腫瘤協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group， RTOG)制定的急晚期放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估放射性損傷；以美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)制定的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)評(píng)估手術(shù)并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，術(shù)前與術(shù)后3天血常規(guī)及肝功能檢查指標(biāo)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，分別計(jì)算患者生存期(自粒子植入之日起至隨訪結(jié)束)及術(shù)后1、2年生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

10例均順利完成125I粒子植入治療，每例植入粒子15～36枚，MPD為100～120 Gy。術(shù)后劑量驗(yàn)證顯示V90為85.43%～98.21%，V100為75.21%～96.32%，D90為85.42～110.65 Gy，D100為77.22～103.90 Gy，TVR為1.30～1.95。其中9例V90>90.00%，7例V100>95.00%。1例因術(shù)后2個(gè)月隨訪時(shí)癌栓明顯增大而接受1次粒子補(bǔ)種。

2.1 癌栓治療效果 術(shù)后2個(gè)月隨訪，10例中PR 5例、SD 4例、PD 1例，無(wú)CR者；術(shù)后4個(gè)月隨訪，CR 3例、PR 4例、SD 3例，無(wú)PD者；術(shù)后6個(gè)月隨訪，CR 4例(圖2C)、PR 5例、SD 1例，亦無(wú)PD者。術(shù)后6個(gè)月治療有效率為90.00%(9/10)，疾病控制率達(dá)100%(10/10)。6個(gè)月后隨訪癌栓均未復(fù)發(fā),1例門靜脈部分再通(圖2D)。

2.2 生存情況 截至隨訪結(jié)束無(wú)失訪者?；颊咝g(shù)后生存期為8～36個(gè)月，中位生存時(shí)間18.00個(gè)月[95%CI(11.80，24.20)]。3例死于肝衰竭，2例死于肝外多發(fā)轉(zhuǎn)移，1例死于消化道出血，其余4例死于腫瘤終末期呼吸循環(huán)衰竭。生存曲線(圖3)分析顯示，患者術(shù)后1年生存率為70.00%，術(shù)后2年生存率為40.00%。

圖3 10例HCC合并靜脈癌栓患者125I粒子植入術(shù)后生存曲線

2.3 放射性損傷及手術(shù)并發(fā)癥 術(shù)后3天外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶與術(shù)前相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；3例術(shù)后3天出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，未特殊處理，1周內(nèi)恢復(fù)正常。術(shù)中2例出現(xiàn)1級(jí)肝出血，2例出現(xiàn)2級(jí)肝區(qū)疼痛；術(shù)后2例出現(xiàn)輕度惡心、食欲下降。2例隨訪發(fā)現(xiàn)有粒子隨血流遷移至肝內(nèi)，自述無(wú)任何不適。本組中無(wú)大出血、膽瘺、胰瘺、肝衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，無(wú)急晚期放射性損傷。

3 討論

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，臨床已可很好地控制大部分原發(fā)性HCC肝內(nèi)病灶，但血管內(nèi)侵犯始終是較為棘手的問(wèn)題。進(jìn)展期HCC常累及肝內(nèi)血管，門靜脈癌栓最為常見(jiàn)，如不能有效控制，可阻塞門靜脈血流導(dǎo)致門靜脈高壓，并降低肝實(shí)質(zhì)血流灌注，使肝臟功能進(jìn)一步惡化，影響對(duì)于肝內(nèi)病灶的治療，且使得癌灶肝內(nèi)播散風(fēng)險(xiǎn)大增，嚴(yán)重影響患者生存時(shí)間及生存質(zhì)量。肝靜脈或下腔靜脈癌栓相對(duì)少見(jiàn)，但不加以控制亦可引發(fā)下腔靜脈回流障礙、下肢水腫等并發(fā)癥；如癌栓脫落進(jìn)入心臟，可繼發(fā)肺動(dòng)脈栓塞，危及患者生命。

目前治療血管內(nèi)癌栓的常見(jiàn)方法主要包括外科手術(shù)、消融術(shù)、化療栓塞術(shù)及放射治療等[7-8]，均難以達(dá)到理想療效。放射性粒子植入術(shù)屬近距離放射治療，常用125I粒子，已廣泛用于治療實(shí)體腫瘤[9-10]，并獲良好效果。有學(xué)者[11-14]將125I粒子單獨(dú)或聯(lián)合其他方法用于治療肝癌合并門靜脈癌栓，效果良好。與傳統(tǒng)外放射治療相比，125I粒子植入具有以下優(yōu)勢(shì)：①近源處劑量高，離源越遠(yuǎn)劑量越低；理論上，只要靶區(qū)內(nèi)的放射劑量足夠高，任何類型腫瘤都是可控的；根據(jù)單個(gè)粒子源劑量與距離的分布特點(diǎn)，通過(guò)TPS制定術(shù)前計(jì)劃，有利于在使靶區(qū)達(dá)到處方劑量的同時(shí)盡量減少對(duì)周圍正常組織的影響，避免出現(xiàn)嚴(yán)重急晚期放射性損傷；②具有高適形性及高精確度；借助于TPS及現(xiàn)代影像學(xué)引導(dǎo)方式，可根據(jù)腫瘤形狀使粒子在靶區(qū)內(nèi)合理排列，達(dá)到靶區(qū)內(nèi)外劑量學(xué)最佳分布；粒子植入腫瘤內(nèi)后不受呼吸運(yùn)動(dòng)影響，可實(shí)現(xiàn)高度精確照射；③為低劑量持續(xù)照射，有效照射時(shí)間可達(dá)3個(gè)半衰期以上，在放射生物學(xué)效應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái)，有學(xué)者采用粒子支架治療門靜脈癌栓，可在開(kāi)通門靜脈的同時(shí)對(duì)癌栓進(jìn)行照射，獲得滿意療效[15]；但對(duì)多分支癌栓或無(wú)法開(kāi)通的血管，粒子支架無(wú)法發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。經(jīng)皮穿刺粒子植入可多針、多角度植入放射性粒子，對(duì)非血管裸區(qū)癌栓均可進(jìn)行照射，并可通過(guò)TPS較為精確地計(jì)算放射劑量。本組10例術(shù)后6個(gè)月癌栓治療有效率為90.00%(9/10)，疾病控制率達(dá)100%(10/10)。一般情況下，如癌栓不能得到有效控制，HCC患者生存期將明顯縮短。本組術(shù)后患者生存期為8～36個(gè)月，1年生存率為70.00%，2年生存率為40.00%，高于既往研究[16-17]報(bào)道，表明在肝內(nèi)病灶治療基礎(chǔ)上，積極有效地處置血管內(nèi)癌栓，可有效延長(zhǎng)患者生命。本組部分患者在粒子植入后出現(xiàn)輕度肝功能異常，但在短時(shí)間內(nèi)自行恢復(fù)，無(wú)急晚期放射性損傷，表明125I粒子所產(chǎn)生的照射劑量對(duì)于正常肝組織影響較?。?例術(shù)中出現(xiàn)少量肝出血，可能與穿刺過(guò)程中肝內(nèi)小血管損傷有關(guān)。本組未發(fā)生嚴(yán)重手術(shù)相關(guān)不良事件，表明該項(xiàng)技術(shù)總體上較為安全。

總之，經(jīng)皮穿刺放射性125I粒子植入可有效治療HCC合并靜脈癌栓，且相對(duì)安全。但本研究樣本量小，需大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果加以驗(yàn)證。