2型糖尿病患者功能磁共振成像的局部腦區(qū)活動(dòng)時(shí)空四維一致性

李煜瑤，李靜，焦青，薛雅卓，劉新鳳，曹衛(wèi)芳，郭永新，崔棟，劉明

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）放射學(xué)院，山東泰安271016；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）護(hù)理學(xué)院，山東泰安271016；3.山東省泰山醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東泰安271000

前言

糖尿病是以高血糖為特征的一種代謝性疾病，是由胰島素缺乏或作用缺失所引起。國際糖尿病聯(lián)盟（The International Diabetes Federation,IDF）發(fā)布的數(shù)據(jù)表明：2017年全球約4.25億成人患有糖尿病，患病率為8.8%，而中國的糖尿病患者高達(dá)1.343億。預(yù)計(jì)到2030年，全球成人糖尿病患者可達(dá)到4.39億［1］。2型糖尿?。═ype 2 Diabetes,T2D）是糖尿病的主要類型，占所有糖尿病患者的90%以上［2］，患者可出現(xiàn)下肢潰瘍、心臟病及視網(wǎng)膜病變等多種并發(fā)癥［3］，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

研究表明，T2D患者的腦結(jié)構(gòu)及腦功能均出現(xiàn)損傷。與正常人相比，T2D患者的大腦灰質(zhì)體積有所減少，包括海馬、海馬旁回、額葉（額中回、中央前回、額下回）、顳葉（左右顳中回、顳下回）以及枕顳外側(cè)回、右側(cè)角回、扣帶回等腦區(qū)，這些腦區(qū)灰質(zhì)體積的下降與空腹血糖水平有關(guān)［4-5］。經(jīng)靜息態(tài)功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，T2D患者的雙側(cè)顳葉、左側(cè)梭狀回、左側(cè)枕中回、右側(cè)枕下回等腦區(qū)的低頻振幅值（Amplitude of Low-Frequency Fluctuation, ALFF）明顯降低，雙側(cè)小腦的ALFF 值明顯增加［6-7］；T2D 患者的fMRI 信號局域一致性（Regional Homogeneity,ReHo）在枕葉、左側(cè)中央后回、丘腦等腦區(qū)顯著降低，在小腦后葉、前扣帶回、額葉等腦區(qū)顯著增加［8］；連接中心度（Degree Centrality,DC）在枕外側(cè)皮質(zhì)、右側(cè)中央前回等腦區(qū)顯著降低，在左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回顯著升高［9］。但上述腦功能損傷與血糖變化之間的關(guān)系還未知，值得進(jìn)一步研究。

局部神經(jīng)活動(dòng)時(shí)空四維一致性［Four-dimensional（Spatio- Temporal） Consistency of Local Neural Activities,FOCA］是由Dong等［10-11］提出的一個(gè)新指標(biāo)，它同時(shí)強(qiáng)調(diào)了局部腦區(qū)的時(shí)間相關(guān)性和相鄰時(shí)間內(nèi)局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的空間相關(guān)性兩方面的特征，整合了局部腦區(qū)的時(shí)空間信息以靈活反應(yīng)局部的自發(fā)腦活動(dòng)，其中時(shí)間相關(guān)性反映了局部相鄰體素的時(shí)間一致性，空間相關(guān)性反映了相鄰時(shí)間點(diǎn)局部腦區(qū)活動(dòng)狀態(tài)的穩(wěn)定性。FOCA已在fMRI信號分析方面獲得了一些應(yīng)用，相繼發(fā)現(xiàn)了如原發(fā)性震顫患者［12］、額葉癲癇患者［13］、全身強(qiáng)直-陣攣性癲癇患者［14］以及精神分裂癥患者腦功能的變化狀況［15］。

本研究擬對T2D患者的fMRI 信號進(jìn)行分析，計(jì)算其FOCA 值，以了解T2D 患者腦神經(jīng)活動(dòng)時(shí)空一致性的改變狀況，同時(shí)對T2D 患者腦功能的變化與血糖等臨床指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行考察。

1 資料與方法

1.1 被試對象臨床資料

本研究納入T2D 患者共34 例，男性18 例、女性16 例，平均年齡（56.71±8.77）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)如下所示：（1）根據(jù)2018年美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association,ADA)糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)以及1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)確診患T2D 且有半年以上病程。（2）右利手，漢族，5年以上受教育程度。（3）未服用藥物時(shí)測定收縮壓為90～140 mmHg，舒張壓為60～90 mmHg。（4）診斷證實(shí)無下列疾病病史：①神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，如腦血管疾病、腦腫瘤以及腦外傷等；②精神疾病及心理狀況不穩(wěn)定者，如厭食癥、精神分裂癥、抑郁、焦慮以及進(jìn)食障礙等；③不可進(jìn)行MRI檢測，如幽閉恐懼癥患者、植入金屬異物者；④電休克治療史；⑤甲狀腺功能存在異常。（5）MRI掃描時(shí)能夠保持靜止。

納入健康對照組（Healthy Controls, HCs）共37例，其中男性17例、女性20例，平均年齡（54.08±9.08）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)為：右利手，漢族，5年以上受教育程度，未曾被診斷患有T2D，即血糖指數(shù)正常，其他排除標(biāo)準(zhǔn)與T2D相同。本研究經(jīng)山東省泰山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且所涉及的每個(gè)被試均已仔細(xì)閱讀并簽署了相關(guān)協(xié)議。

1.2 方法

1.2.1 臨床信息采集 采集T2D與HCs兩組所有被試的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）、餐后2 h 血糖（2-hour Plasma Glucose, 2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、甘油三酯（Triglycerides, TG）、高密度膽固醇（High Density Lipoprotein, HDL）、低密度膽固醇（Low Density Lipoprotein,LDL）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖尿病年限、受教育年限等。由執(zhí)業(yè)醫(yī)師評定T2D患者符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：有典型糖尿病癥狀（多尿、多飲和無法解釋的體質(zhì)量下降）者，任意血糖≥11.1 mmol/L，或者FPG≥7.0 mmol/L。按照上述標(biāo)準(zhǔn)評定HCs組血糖水平為正常，即FPG＜6.11mmol/L且2hPG＜7.77mmol/L。重復(fù)檢查多次后確診。空腹是指被試者在檢查前8～10 h無任何形式的能量攝入。對所有被試進(jìn)行了簡易智力狀態(tài)檢查（Mini- Mental State Examination,MMSE），對被試的認(rèn)知功能進(jìn)行評定。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)的采集 使用1.5T磁共振成像儀（美國GE SIGNA）采集被試的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)。囑咐被試在掃描過程中要保持頭部不動(dòng)，雙眼閉合，但不能進(jìn)入睡眠狀態(tài)，要保持清醒。采用Ax 3D T1 FSPGR序列采集結(jié)構(gòu)像數(shù)據(jù)，掃描參數(shù)為重復(fù)時(shí)間（Repeat Time,TR）=11.184 ms，回波時(shí)間（Echo Time,TE）=3.352 ms，層厚=1.4 mm，層間距=1.4 mm，翻轉(zhuǎn)角=20°，矩陣=256×256。靜息態(tài)功能像數(shù)據(jù)的采集使用平面回波成像序列，其掃描參數(shù)為TR=2 000 ms，TE=40 ms，層厚=5.0 mm，層間距=5.5 mm，翻轉(zhuǎn)角=90°，視野=240×240，矩陣=64×64，掃描層數(shù)為26層，包括250個(gè)時(shí)間點(diǎn)的fMRI信號，掃描時(shí)間為500 s。

1.2.3 fMRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理及FOCA 的計(jì)算 采用NIT（Neuroscience Information Toolbox）對fMRI 數(shù)據(jù)做預(yù)處理。處理步驟為：（1）剔除前5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)，以減少磁場不穩(wěn)定對數(shù)據(jù)造成的影響；（2）對時(shí)間層進(jìn)行矯正；（3）進(jìn)行頭動(dòng)校正，剔除頭動(dòng)過大的被試數(shù)據(jù)（平動(dòng)大于2 mm或轉(zhuǎn)動(dòng)大于2°）；（4）在MNI空間進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，其中設(shè)置體素大小為（3×3×3）mm3；（5）為了減少噪聲的干擾，去除低頻線性漂移另外回歸掉腦脊液信號、頭動(dòng)信號及白質(zhì)信號。

利用經(jīng)上述預(yù)處理后的fMRI 數(shù)據(jù)計(jì)算FOCA值，計(jì)算步驟為：（1）計(jì)算每個(gè)體素的時(shí)間相關(guān)系數(shù)，即局部體素間平均互相關(guān)系數(shù)；（2）計(jì)算每個(gè)體素的空間相關(guān)系數(shù)；（3）計(jì)算每個(gè)體素對應(yīng)的時(shí)間相關(guān)系數(shù)與空間相關(guān)系數(shù)的乘積，即為每個(gè)體素的FOCA值；（4）計(jì)算每個(gè)體素的FOCA 值與全腦平均FOCA值比值，即每個(gè)體素標(biāo)準(zhǔn)化后的FOCA值；（5）將每個(gè)體素標(biāo)準(zhǔn)化后的FOCA值減1，并且對每個(gè)體素標(biāo)準(zhǔn)化FOCA值減去1的圖像做平滑處理，高斯平滑核設(shè)置為8 mm。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對T2D 組與HCs 組的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，受教育年限、年齡、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、高、低密度膽固醇及MMSE 測試結(jié)果采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，結(jié)果以平均值和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，T2D與HCs 兩組的性別差異采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較，結(jié)果以卡方值進(jìn)行描述。

對平滑處理后的兩組FOCA值進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn)（顯著性水平設(shè)為P＜0.05，體素簇＞621 mm3，F(xiàn)DR校正），對兩組FOCA值采用雙樣本t檢驗(yàn)（回歸年齡和性別，顯著性水平設(shè)為P＜0.005，體素簇＞270 mm3）進(jìn)行組間對比。

采用皮爾遜相關(guān)對FOCA 值數(shù)據(jù)和T2D 組的臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析（回歸性別和受教育年限），檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P＜0.05，均為雙側(cè)校驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 被試臨床檢查與MMSE測試結(jié)果

如表1所示，T2D 組與HCs 組的受教育年限，年齡，BMI，高、低密度膽固醇等指標(biāo)均無明顯差異（P＞0.05）。T2D 組與HCs 組之間的FPG、2hPG、HbA1c，MMSE 測試結(jié)果存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。與HCs組相比，T2D患者的MMSE得分明顯降低。

2.2 FOCA結(jié)果比較

通過單樣本t檢驗(yàn)（P值＜0.05，體素簇＞621 mm3，F(xiàn)DR校驗(yàn)），筆者得到T2D組和HCs組的FOCA值顯著腦區(qū)分布（圖1）?？芍赥2D組中，F(xiàn)OCA值顯著腦區(qū)主要包括雙側(cè)額葉、雙側(cè)海馬、雙側(cè)顳極、雙側(cè)小腦、雙側(cè)楔葉、前扣帶和扣帶回等。在HCs組中，F(xiàn)OCA值顯著腦區(qū)主要包括雙側(cè)額葉、雙側(cè)顳極、雙側(cè)小腦、雙側(cè)海馬內(nèi)側(cè)和扣帶回等（圖1）。

表1 T2D組與HCs組臨床資料與MMSE測試結(jié)果比較（±s）Tab.1 Comparison of clinical data and MMSE results between T2D group and HCs group(Mean±SD)

表1 T2D組與HCs組臨床資料與MMSE測試結(jié)果比較（±s）Tab.1 Comparison of clinical data and MMSE results between T2D group and HCs group(Mean±SD)

T2D：2型糖尿??；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h血糖；HbA1C：糖化血紅蛋白；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；MMSE：簡易智力狀態(tài)檢查

特征年齡/歲性別（男/女)BMI教育年限/年FPG/mmol·L-1 2hPG/mmol·L-1 HbA1C/mmol·L-1 TG/mmol·L-1 HDL/mmol·L-1 LDL/mmol·L-1 MMSE HCs（n=37）54.08±9.08 17/20 24.77±3.42 8.00±3.00 5.42±0.46 5.95±1.14 5.32±0.30 2.00±2.60 1.38±0.29 2.82±1.04 27.54±2.10 T2D（n=34）56.71±8.77 18/16 25.96±3.21 7.53±4.00 9.53±2.92 15.10±3.72 7.01±0.98 1.97±1.66 1.40±0.31 3.06±0.96 26.44±2.10 t/χ2 值-1.24 0.35-1.51 0.56-8.11-13.75-9.68 0.07-0.32-1.00 2.10 P值0.22 0.56 0.14 0.58 0.00 0.00 0.00 0.95 0.75 0.32 0.04

兩組雙樣本t檢驗(yàn)（P值＜0.005，體素簇＞270 mm3）結(jié)果表明（圖2），與HCs組相比，T2D組的FOCA值在左側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回顯著降低，右側(cè)小腦顯著增加，詳細(xì)信息見表2。

2.3 T2D組FOCA值與臨床資料的相關(guān)性分析

在T2D 患者組中，提取顯示兩組間FOCA 具有顯著差異的腦區(qū)FOCA 值，分析其與T2D 組臨床資料的相關(guān)性，結(jié)果顯示，T2D 患者在左側(cè)顳中回的FOCA值與空腹血糖水平（P=0.024,r=-0.398）和餐后血糖水平(P=0.014,r=-0.431)有顯著的負(fù)相關(guān)（圖3）。

3 討論

本研究采用靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)，結(jié)合FOCA 方法分析T2D患者腦功能的改變以探討T2D患者腦功能區(qū)域神經(jīng)元活動(dòng)的變化。筆者發(fā)現(xiàn)T2D組與HCs組在雙側(cè)額葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)小腦、旁扣帶回等腦區(qū)FOCA值均顯著增加；與HCs組相比，T2D組的FOCA值在左側(cè)顳中回、右側(cè)顳上回顯著降低，右側(cè)小腦顯著增加。左側(cè)顳中回的FOCA 值與空腹血糖及餐后血糖水平呈負(fù)相關(guān)。

圖1 T2D組和HCs組FOCA值顯著腦區(qū)Fig.1 Brain regions with significant FOCA in T2D group and HCs group

圖2 T2D組與HCs組FOCA值差異顯著的腦區(qū)Fig.2 Brain regions with significantly different FOCA between T2D group and HCs group

表2 T2D組與HCs組FOCA值差異顯著的腦區(qū)特征Tab.2 Details of brain regions with significantly different FOCA between T2D and HCs

MMSE 常用來檢測被試者的認(rèn)知能力，主要從時(shí)間、地點(diǎn)定向力、即刻、延遲記憶力、語言及視覺能力等方面評估被試者整體的認(rèn)知功能。有研究發(fā)現(xiàn)，中老年T2D 患者常伴隨著認(rèn)知能力的降低。在該研究中，T2D 患者的MMSE 得分較正常組明顯降低［16］，與先前研究相符，表明T2D患者具有認(rèn)知功能的損傷。

顳中回與視覺記憶、語義記憶以及注意力等功能緊密相關(guān)［17］。先前研究發(fā)現(xiàn)T2D患者左側(cè)顳中回灰質(zhì)密度比正常人顯著減少，且與MMSE 評分呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，即顳中回灰質(zhì)密度減少越多，MMSE評分越低，另外T2D患者左側(cè)顳中回的ALFF值顯著降低［18］。本研究發(fā)現(xiàn)，相比HCs 組，T2D 患者左側(cè)顳中回的FOCA 值顯著降低，說明T2D 患者顳中回的神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)出現(xiàn)異常。另外，T2D患者左側(cè)顳中回的FOCA值與空腹血糖、餐后血糖的水平呈顯著負(fù)相關(guān)，即空腹血糖與餐后2 h 血糖越高，則顳中回神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)的時(shí)空一致性表現(xiàn)為越弱化的趨勢。有研究報(bào)道T2D 患者中左側(cè)顳中回FOCA 值降低與葡萄糖代謝和升高的胰島素抵抗密切相關(guān)，且與記憶測試表現(xiàn)相關(guān)［19］。

圖3 T2D患者空腹血糖水平、餐后血糖水平與左側(cè)顳中回FOCA值的相關(guān)性Fig.3 Correlation between FPG,postprandial plasma glucose and the FOCA of left middle temporal gyrus in T2D patients

顳上回是與聽覺、理解語義等功能密切相關(guān)的腦區(qū)［20］，研究表明，T2D 患者顳上回的腦體積會明顯減 小［21］。 在對無認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impairment,MCI）、輕度MCI 的T2D 患者和正常人3組人群進(jìn)行比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)有MCI 的T2D 患者顳上回的BOLD信號低頻振幅均顯著高于無MCI的T2D患者和正常人，提示顳葉在T2D 患者從MCI 轉(zhuǎn)向阿爾茨海默病過程中起到關(guān)鍵作用［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，與HCs組相比，T2D患者右側(cè)顳上回的FOCA值顯著降低，說明顳上回神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)的時(shí)空一致性發(fā)生異常改變可能對T2D 患者認(rèn)知損傷造成一定的影響。

小腦在人體感覺運(yùn)動(dòng)調(diào)解中起著重要作用，且與注意力、記憶力及問題處理等許多高級認(rèn)知功能密切相關(guān)［23］。先前研究發(fā)現(xiàn)T2D患者在右側(cè)小腦的ALFF 值顯著降低［24］，右側(cè)小腦1 區(qū)的白質(zhì)束各向異性分?jǐn)?shù)與T2D 患者糖尿病高危因子收縮壓密切相關(guān)［25］。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，T2D 患者在右側(cè)小腦腳1 區(qū)的FOCA 值顯著增高，表明右側(cè)小腦腳1區(qū)的神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)時(shí)空一致性出現(xiàn)異常，其與血糖水平及認(rèn)知損傷的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

本研究通過對靜息態(tài)fMRI 進(jìn)行分析，計(jì)算T2D患者FOCA及其與臨床檢查數(shù)據(jù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)T2D患者右側(cè)小腦、右側(cè)顳上回、左側(cè)顳中回等腦區(qū)自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)空一致性存在異常，在一定程度上表明T2D患者的血糖水平與腦區(qū)的自發(fā)性神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)空一致性有密切聯(lián)系。這些研究可為T2D患者的異常腦活動(dòng)提供線索。