基于微劑量學(xué)蒙特卡羅模擬的重離子生物有效劑量精確計算方法

戴天緣，李強，陳衛(wèi)強，劉新國，戴中穎，賀鵬博，馬圓圓，申國盛，張暉

1.中國科學(xué)院近代物理研究所，甘肅蘭州730000；2.中國科學(xué)院重離子束輻射生物醫(yī)學(xué)重點實驗室，甘肅蘭州730000；3.甘肅省重離子束輻射醫(yī)學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點實驗室，甘肅蘭州730000；4.中國科學(xué)院大學(xué)核科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，北京100049

前言

重離子束倒轉(zhuǎn)的深度劑量分布和布拉格峰附近較高的相對生物學(xué)效應(yīng)（RBE）使得其在局部惡性腫瘤放射治療中具有獨特的優(yōu)勢［1］。此外，在不同種類的重離子束中碳離子束被認(rèn)為最適合應(yīng)用到腫瘤放射治療當(dāng)中。然而與光子放射治療不同，碳離子治療中不但需要關(guān)注物理吸收劑量的分布，而且需要準(zhǔn)確確定生物有效劑量的分布情況。生物有效劑量被定義為RBE 與物理吸收劑量的乘積［2］。由于碳離子束的RBE并不是一個固定的數(shù)值且具有眾多的影響因素［3］，因此在碳離子治療當(dāng)中通常需要應(yīng)用模型來確定碳離子束不同水等效深度處的RBE數(shù)值［4］。

微劑量動力學(xué)模型（MKM）是當(dāng)前應(yīng)用較為廣泛且臨床經(jīng)驗最為豐富的RBE 模型之一，其原始架構(gòu)是由Hawkins等［5-7］提出的基于微觀空間能量沉積預(yù)測輻射生物效應(yīng)的生物物理模型，后被Kase 等［8］應(yīng)用到日本國立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所（NIRS）［9］和千葉碳離子治療裝置（HIMAC）［10］等裝置產(chǎn)生的碳離子束RBE 計算當(dāng)中。應(yīng)用MKM 模型計算碳離子束RBE的前提是需要準(zhǔn)確獲得碳離子束相應(yīng)水等效深度處的微劑量線能譜作為表征輻射品質(zhì)的基本輸入數(shù)據(jù)，該線能譜的精確程度直接影響最終得到的RBE和生物有效劑量的準(zhǔn)確性［11］。

當(dāng)前在應(yīng)用MKM模型計算RBE時，普遍采用一種有壁的組織等效正比計數(shù)器（Wall TEPC）來獲取基本的微劑量學(xué)量—線能譜。研究表明，這種有壁的TEPC 會產(chǎn)生壁效應(yīng)［2,12］且會造成輻射場的畸變，從而導(dǎo)致其測量出的線能譜并不能真實反應(yīng)相應(yīng)位置處的實際輻射場的輻射品質(zhì)，進(jìn)而在RBE 的計算上產(chǎn)生較大的偏差。此外，還有一種無壁組織等效正比計數(shù)器（Wallless TEPC），這種無壁組織等效正比計數(shù)器因其體積大，定位不精準(zhǔn)，且存在結(jié)構(gòu)材料亦會對線能譜的測量產(chǎn)生偏差。

本研究提出一種理想組織等效正比計數(shù)器（Ideal TEPC），結(jié)合蒙特卡羅（MC）模擬來獲得線能譜等用于計算碳離子束生物有效劑量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，從而避免Wall TEPC 中的壁效應(yīng)和壁帶來的輻射場畸變，Wallless TEPC 結(jié)構(gòu)材料對線能譜的影響，以及實驗中位置偏差等因素對碳離子束生物有效劑量計算的影響。本研究還基于大量輻射生物學(xué)實驗數(shù)據(jù)重新確定MKM模型的模型參數(shù)，避免以往只應(yīng)用低傳能線密度（LET）區(qū)域的兩組輻射生物學(xué)實驗數(shù)據(jù)確定模型參數(shù)對RBE 計算引入的較大偏差。此外，本研究中的方法具有很好的移植性，即針對任何裝置產(chǎn)生的重離子束，只要準(zhǔn)確設(shè)置束流線上相應(yīng)設(shè)備的幾何參數(shù)和材料組成，均可采用本研究中的方法對重離子的生物有效劑量分布進(jìn)行精確計算。

1 材料與方法

1.1 碳離子放射治療計劃系統(tǒng)（ciPlan）

ciPlan 是應(yīng)用在由中國科學(xué)院近代物理研究所自主研發(fā)的醫(yī)用重離子加速器示范裝置（HIMM）上的放射治療計劃系統(tǒng)，該放療計劃系統(tǒng)可實現(xiàn)碳離子治療中的二維適形、二維分層適形以及三維點掃描的治療計劃設(shè)計［13］。當(dāng)前ciPlan 已具備應(yīng)用于碳離子放射治療的基本功能，其劑量計算與實測結(jié)果間的偏差符合質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的規(guī)定，并已通過國家醫(yī)療器械檢驗部門的檢測，具備開展臨床試驗的條件［14-15］。引入Ideal TEPC 結(jié)合MKM 模型實現(xiàn)對碳離子生物有效劑量的精確計算，一方面可驗證ciPlan計算的生物有效劑量的正確性，另一方面可實現(xiàn)對日本碳離子放療臨床實踐經(jīng)驗的參考。

1.2 TEPC壁引起的輻射場畸變

以往應(yīng)用MKM 模型研究重離子束的生物有效劑量分布時常使用Wall TEPC，并將TEPC 壁近似為一個具有固定的水等效厚度的水層，并在實驗測量中加以考慮。然而這樣的處理方式僅考慮了TEPC壁對重離子射程的影響，而忽略其引起輻射場的畸變對測量結(jié)果的影響。本研究以遠(yuǎn)西技術(shù)（Far West Technology）公司的一款TEPC 為原型［8］，研究TEPC壁引起的重離子束輻射場畸變。該TEPC 的靈敏體積是一個直徑12.7 mm充滿組織等效氣體的球體，其壁為厚1.27 mm 由組織等效塑料（A150）制成的球形殼。為研究該TEPC壁引起的重離子輻射場畸變，首先用基于Geant4 內(nèi)核的MC 模擬方法計算能量為330 MeV/u 的單能碳離子束在水中的百分深度劑量分布（PDD），然后用同樣的方法計算330 MeV/u的單能碳離子束通過厚1.27 mm 的A150 半球形殼后的PDD，比較前后兩次計算得到的PDD即可得到TEPC壁引起的碳離子束輻射場畸變。

1.3 Ideal TEPC結(jié)構(gòu)及微劑量學(xué)MC模擬

為避免TEPC壁引起的輻射場畸變對TEPC測量結(jié)果的影響，本研究引入Ideal TEPC，其結(jié)構(gòu)如圖1所示：在邊長350 mm充滿組織等效氣體的盒子中心，放置一個直徑12.7 mm充滿相同密度組織等效氣體的球形正比計數(shù)器。這種Ideal TEPC的設(shè)置既沒有結(jié)構(gòu)材料的影響，也不會有壁的干擾，并且在模擬計算中可以實現(xiàn)精準(zhǔn)的定位，從而可以準(zhǔn)確計算重離子束不同水等效深度處的微劑量學(xué)線能譜。本研究以HIMM提供的能量為330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳離子束為例，應(yīng)用MKM模型計算其不同水等效深度處的生物有效劑量。其束流線如圖1所示，其中Ideal TEPC中所充的組織等效氣體是丙烷基組織等效氣體（P-TEG各組分體積分?jǐn)?shù)：54.6%C3H8、40.16%CO2、5.26%N2），密度為0.07874 mg cm3，以實現(xiàn)模擬測量1 μm 尺度的線能譜分布。在應(yīng)用基于Geant4內(nèi)核的MC模擬計算線能譜的過程中，需要準(zhǔn)確設(shè)置圖1中束流線上各設(shè)備的位置、幾何形狀和材料，然后在Ideal TEPC的球形靈敏體積上綁定探測器，用于記錄粒子的能量沉積，通過改變水模體的厚度d實現(xiàn)碳離子束不同水等效深度處的線能譜計算。

圖1 Ideal TEPC 結(jié)構(gòu)及MC模擬中的束流線設(shè)置Fig.1 Configuration of Ideal TEPC and setting up of beam lines in Monte Carlo simulation

1.4 碳離子束生物有效劑量計算

按照NIRS 對生物有效劑量的定義，某水等效深度處的生物有效劑量等于該位置處的生物有效RBE與物理吸收劑量的乘積，其中生物有效RBE 以人類唾液腺腫瘤（HSG）細(xì)胞體外培養(yǎng)10%細(xì)胞存活率為生物學(xué)終點。按照線性平方（LQ）模型，細(xì)胞存活率S與吸收劑量D的關(guān)系如下：

其中，α、β為一次項系數(shù)和二次項系數(shù)。β在MKM模型中是一個與輻射品質(zhì)無關(guān)常量，其數(shù)值為相應(yīng)細(xì)胞系在X射線照射下的細(xì)胞存活實驗數(shù)據(jù)按LQ 模型擬合的二次項系數(shù)，對于HSG 細(xì)胞β=0.05 Gy-2。α在MKM模型中按如下公式計算［16］：

其中，f(y)為線能譜中線能y的概率密度分布，rd、Rn、α0、y0為MKM的模型參數(shù)，ρ=1 g/cm3為組織的密度，y*為飽和修正的劑量平均線能。從而對于HSG細(xì)胞，其生物有效RBE為：

其中，DX-rays為HSG細(xì)胞在X射線照射下達(dá)到10%細(xì)胞存活率所需的物理吸收劑量，對于200 kVp的X射線DX-rays=5.0 Gy［8］。從而生物有效劑量為：

其中，DBio為生物有效劑量，單位為Gy（RBE），DPhy為物理吸收劑量，單位為Gy。

1.5 MKM模型參數(shù)的確定

當(dāng)前MKM 模型的參數(shù)普遍采用的是Kase 等［8］基于兩組低LET區(qū)域的輻射細(xì)胞生物學(xué)實驗數(shù)據(jù)處理得到的MKM模型參數(shù)?？紤]該方法在確定MKM模型參數(shù)時往往會引入較大誤差，本研究將參照文獻(xiàn)中可獲取到的19 組HSG 細(xì)胞在不同LET 條件下的輻射細(xì)胞生物學(xué)實驗數(shù)據(jù)，通過最小二乘方法優(yōu)化得到最優(yōu)的MKM模型的參數(shù)，從而避免用兩組實驗數(shù)據(jù)確定模型參數(shù)帶來的較大誤差。MKM 模型參數(shù)的優(yōu)化過程如圖2所示。

2 結(jié)果

2.1 TEPC壁引起的單能碳離子束輻射場畸變

如圖3所示，黑色實線為具有能量330 MeV/u的碳離子束在水中的PDD，紅色虛線為具有相同初始離子數(shù)目的碳離子束經(jīng)過TEPC 半球形的前壁后在水中的PDD?？梢钥闯?，通過TEPC壁的碳離子束在水中的射程較淺，此外其Bragg 峰較未通過TEPC 壁的碳離子束寬，二者的峰平比也存在較大差異。因此，在應(yīng)用有壁TEPC進(jìn)行線能譜的測量時，TEPC壁會引起碳離子束輻射場的畸變，并使得所測量的線能譜并不能真實反映相應(yīng)位置處實際輻射場的輻射品質(zhì)，進(jìn)而引入對該位置處的RBE 和生物有效劑量計算的偏差。

圖2 MKM模型參數(shù)優(yōu)化流程圖Fig.2 Flow chart of microdosimetric-kinetic model(MKM)parameter optimization

圖3 TEPC壁引起的碳離子束輻射場畸變Fig.3 Distortion of carbon ion beam radiation field caused by TEPC wall

2.2 MKM模型參數(shù)

按照第1.5節(jié)所述方法，基于19組HSG細(xì)胞輻射生物學(xué)實驗結(jié)果優(yōu)化得到的MKM 模型參數(shù)為：rd=0.39 μm，Rn=3.7 μm，α0=0.12 Gy-1，y0=126 keV/μm。優(yōu)化結(jié)果與19組輻射細(xì)胞生物學(xué)實驗數(shù)據(jù)如圖4所示。

2.3 線能譜與生物有效劑量分布

圖4 LQ模型一次項系數(shù)α 與飽和修正的劑量平均線能的關(guān)系：輻射細(xì)胞生物學(xué)實驗（圓點），基于優(yōu)化參數(shù)結(jié)果的MKM計算（實線）Fig.4 Dependence of the first-order coefficient α in linear quadratic model on the saturation-corrected dose mean lineal energy:radiation cell biological experiment(dots)and MKM calculation based on optimized parameters(solid line)

應(yīng)用Ideal TEPC結(jié)合MC模擬可以準(zhǔn)確地獲得線能譜等用于計算相應(yīng)位置處碳離子束生物有效劑量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，從而避免有壁TEPC中的壁效應(yīng)和壁引起的輻射場畸變。對于HIMM提供的能量為330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳離子束的5個不同水等效深度處的線能譜如圖5所示，圖中5個水等效深度分別對應(yīng)坪區(qū)、SOBP前端、SOBP中心、SOBP后端和尾區(qū)。隨深度增加，線能譜的峰值向線能增加的方向移動，說明隨深度增加碳離子束的輻射品質(zhì)增強；在尾區(qū)，峰值消失，線能譜主要由碳離子產(chǎn)生的相關(guān)次級粒子所貢獻(xiàn)。

圖5 能量為330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳離子束不同水等效深度處的線能譜Fig.5 Lineal energy spectrum for the carbon ion beam with the energy of 330 MeV/u and 6 cm spread-out Bragg peak(SOBP)

基于HIMM 提供的能量為330 MeV/u 具有6 cm SOBP 的碳離子束不同水等效深度處的線能譜計算結(jié)果可以計算出相應(yīng)位置處的頻率平均線能yF，劑量平均線能yD，飽和修正的劑量平均線能y*，如表1所示，進(jìn)而按照第1.3節(jié)的計算過程即可得到相應(yīng)位置處的生物有效劑量。應(yīng)用MKM 模型計算的能量為330 MeV/u 具有6 cm SOBP 的碳離子束不同水等效深度處的生物有效劑量與HIMM 治療計劃（TPS）中的生物有效劑量分布如圖6所示。圖中基于MKM模型計算的生物有效劑量與ciPlan 計算的生物有效劑量在坪區(qū)、SOBP前端、SOBP中心、SOBP后端和尾區(qū)的偏差分別為0.3%、1.7%、2.7%、4.9%、10.3%，說明ciPlan 計算的生物有效劑量與基于MKM 計算的生物有效劑量具有較好的一致性。

圖6 能量為330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳離子束的物理吸收劑量分布與生物有效劑量分布Fig.6 Distributions of the physical absorbed dose and biological effective dose of the carbon ion beam with the energy of 330 MeV/u and 6 cm SOBP

3 討論

本研究引入Ideal TEPC 結(jié)合MC 模擬實現(xiàn)對HIMM 提供的能量為330 MeV/u 具有6 cm SOBP 的碳離子束不同水等效深度處生物有效劑量的計算，該方法可以有效地避免TEPC的壁效應(yīng)以及TEPC壁引起的輻射場畸變，以及結(jié)構(gòu)材料對線能譜測量產(chǎn)生的影響以及實驗過程中的位置偏差，從而揭示相關(guān)輻射場真實的輻射品質(zhì)并實現(xiàn)生物有效劑量的精確計算。該方法具有良好的移植性，并且不會受到客觀條件的限制，只需準(zhǔn)確設(shè)置束流線上相關(guān)設(shè)備的位置、幾何、材料，即可結(jié)合MC模擬實現(xiàn)生物有效劑量的精確計算。

從圖6和表1可以看出，MKM 計算的結(jié)果和ciPlan 計算結(jié)果的差異隨深度的增加而增大，其原因在于隨深度增加，次級粒子對線能譜的貢獻(xiàn)增大，從而使得應(yīng)用MKM 計算的生物有效劑量與ciPlan 計算的生物劑量的差異增大。

考慮到以往基于兩組實驗數(shù)據(jù)確定MKM模型參數(shù)的較大不確定性，本研究在MKM模型參數(shù)確定上采用了基于19組輻射生物學(xué)實驗數(shù)據(jù)的最小二乘優(yōu)化方法。該方法具有較好的魯棒性，不會因個別實驗數(shù)據(jù)的偏差對結(jié)果產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。在優(yōu)化過程中所有參數(shù)均設(shè)置為隨機變量，從優(yōu)化結(jié)果上看Rn=3.7 μm，即模型中HSG細(xì)胞核尺寸為3.7 μm；y0=126 keV/μm，即對于重離子束劑量平均線能在大于126 keV/μm 后將產(chǎn)生超殺效應(yīng)，二者均符合客觀事實。

表1 能量為330 MeV/u具有6 cm SOBP的碳離子束不同水等效深度處的yF，yD，y*，α，RBE，MKM生物有效劑量及其與TPS計算的偏差Tab.1 The yF,yD,y*,α,relative biological effectiveness and MKM biological effective dose of the carbon ion beam with the energy of 330 MeV/u and 6 cm SOBP and their deviations to TPS calculations

考慮到MKM模型積累的豐富臨床經(jīng)驗，本研究的方法亦可應(yīng)用于將采用其他模型（如Kainai 模型［17］、LEM 模型［18］）計算的臨床劑量轉(zhuǎn)換為MKM 模型的臨床劑量。需要注意的是，MKM模型的臨床劑量與生物有效劑量之間存在一個常數(shù)因子，該因子的值范圍為1.43～1.48。必須指出，MKM模型雖能較好地預(yù)測重離子束不同水等效深度處的生物有效劑量，但其仍存在一些不合理之處，如β在MKM 模型中是一個與輻射品質(zhì)無關(guān)的常量，對于不同細(xì)胞系rd不同，以及生物有效劑量與分次劑量大小無關(guān)等，解決這一系列問題需要逐步改良MKM 模型或建立更為精準(zhǔn)且靈活的RBE模型。