安羅替尼聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌惡性腹腔積液的療效觀察

張秀芳 陳萍

摘要：目的 ?研究安羅替尼聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌惡性腹腔積液的療效。方法 ?選取2017年9月～2018年9月十堰市人民醫(yī)院收治的48例晚期卵巢癌并發(fā)腹腔積液患者為研究對象，隨機分為實驗組和對照組，各24例。對照組靜脈給予順鉑治療，實驗組在對照組基礎(chǔ)上加用安羅替尼治療，比較兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及生活質(zhì)量改善情況，并檢測腹腔積液CA125水平。結(jié)果 ?實驗組患者的近期療效總有效率高于對照組（87.50% vs 58.33%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。實驗組治療后1、2、3周腹腔積液CA125水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。觀察組患者的生活質(zhì)量改善率高于對照組（83.33% vs 54.17%），差異有統(tǒng)計學(xué)有意義（P<0.05）。結(jié)論 ?安羅替尼聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌惡性腹腔積液的療效顯著，不僅可明顯改善患者生活質(zhì)量、降低其不良反應(yīng)發(fā)生率，而且可降低CA125水平，患者耐受程度較好，值得臨床參考。

關(guān)鍵詞：安羅替尼;順鉑;卵巢癌;惡性腹腔積液;CA125

中圖分類號：R737.31 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.18.044

文章編號：1006-1959（2019）18-0132-04

Abstract：Objective ?To study the efficacy of ilotinib combined with cisplatin in the treatment of advanced ovarian cancer with malignant ascites. Methods ?48 patients with advanced ovarian cancer complicated with ascites were enrolled in the Shiyan People's Hospital from September 2017 to September 2018. They were randomly divided into experimental group and control group， 24 cases each. The control group was treated with cisplatin intravenously. The experimental group was treated with ilotinib on the basis of the control group. The clinical efficacy， adverse reaction and quality of life were compared between the two groups， and the level of CA125 in the peritoneal effusion was measured. Results ?The total effective rate of the short-term efficacy of the experimental group was higher than that of the control group （87.50% vs 58.33%），the difference was statistically significant （P<0.05）. The level of CA125 in the ascites of the experimental group was lower than that of the control group at 1， 2， and 3 weeks after treatment，the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. The improvement rate of quality of life in the observation group was higher than that in the control group （83.33% vs 54.17%），the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion ?The efficacy of erlotinib combined with cisplatin in the treatment of advanced ovarian cancer malignant ascites is significant， not only can significantly improve the quality of life of patients， reduce the incidence of adverse reactions， but also reduce the level of CA125， patients with better tolerance， worthy of clinical reference.

Key words：Erlotinib;Cisplatin;Ovarian cancer;Malignant ascites;CA125

據(jù)美國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示， 卵巢癌（ovarian cancer）是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是婦科腫瘤相關(guān)死亡的主要原因，由于腫瘤早期癥狀不典型，絕大多數(shù)患者確診時已處于晚期[1]。卵巢癌由于其易發(fā)生種植性轉(zhuǎn)移特性，惡性腹腔積液成為晚期卵巢癌的一種較常見并發(fā)癥，大量腹腔積液會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是預(yù)后不佳的標(biāo)志[2]。因此，可通過控制惡性腹腔積液來提高卵巢癌生存質(zhì)量。腹腔內(nèi)局部化療是治療惡性腹腔積液的主要手段，它采用將化療藥物注入腹腔內(nèi)，提高腹腔內(nèi)局部藥物濃度，從而延長藥物與腫瘤接觸時間，起到抑制腫瘤生長和殺死腫瘤細(xì)胞的作用，在一定程度上可改善患者的生活質(zhì)量并延長患者生存時間，但總體治愈率不高[3]。因此，尋找更有效的控制惡性腹腔積液的方法，對晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液的患者生存時間及生存質(zhì)量具有重大的意義。

近年來，越來越多的研究表明血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）是血管生成中的重要蛋白，是抗腫瘤的有效靶點，因此抗血管生成藥物在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，其在晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液的治療中，逐漸引起人們的關(guān)注[4]。安羅替尼是我國自主研發(fā)的一類新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制VEGFR2、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）1和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）β的活化[5]，阻斷其下游的信號傳導(dǎo)過程進而發(fā)揮高效的抗腫瘤血管生成與腫瘤生長作用[6]。本文研究主要通過對安羅替尼聯(lián)合順鉑與單藥順鉑治療卵巢癌合并惡性腹腔積液中的療效進行比較，從而進一步了解在惡性腹腔積液治療中抗血管生成藥物的臨床價值，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2017年9月～2018年9月十堰市人民醫(yī)院收治的48例晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法將其分為實驗組和對照組，各24例。對照組年齡42～78歲，平均年齡（52.57±7.62）歲;實驗組年齡44～80歲，平均年齡（54.26±7.71）歲。兩組患者基本信息比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ?①經(jīng)組織或病理學(xué)確診為晚期卵巢癌（ⅢB/Ⅳ期），腹腔積液經(jīng)細(xì)胞學(xué)明確為惡性，且經(jīng)彩超了解存在中量以上（前后徑4～8 cm）腹腔積液者;②接受過至少兩種系統(tǒng)性化療方案后疾病進展;③卡氏（KPS）評分>60分，預(yù)計生存時間>3個月;④化療無法耐受者。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ?①合并嚴(yán)重心、肝、腎等器官功能障礙者;②有藥物使用禁忌癥者;③有精神疾病史者。

1.3方法 ?對所選患者進行腹腔穿刺術(shù)，排空腹腔積液后，將順鉑（錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H21020212，規(guī)格：10 mg/支）通過引流管注入腹腔內(nèi)，藥物注射后2 h內(nèi)每隔15 min變換一次體位，以保證藥物廣泛分布，48 h后開放引流管。治療1次/周，共治療3次。

對照組患者單純以順鉑（40 mg/m2）行腹腔內(nèi)注射，實驗組在對照組基礎(chǔ)上加用安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20180004，規(guī)格：12 mg），口服，12 mg/次，1次/d，連續(xù)服藥2周，停藥1周。

1.4療效評價 ?所有患者在治療前及治療結(jié)束后行彩超（美國GE公司，VOLUSON S8/S6）檢查，評估其臨床療效，同時測定腹腔積液CA125水平，并記錄治療過程中的不良反應(yīng)以及生活質(zhì)量情況。

1.4.1近期療效評價標(biāo)準(zhǔn) ?①完全緩解：腹腔積液完全消失，癥狀和體征消失（維持4周以上）;②部分緩解：腹腔積液減少>50%，癥狀體征明顯改善（維持4周以上）;③穩(wěn)定：腹腔積液減少<50%，癥狀體征稍改善;④進展：腹腔積液明顯增加[7]。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.4.2不良反應(yīng) ?根據(jù)美國NCI的不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）對藥物所產(chǎn)生不良反應(yīng)進行評價。

1.4.3生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) ?根據(jù)KPS評分評估患者生活質(zhì)量改善情況。①生活質(zhì)量提高：治療后KPS評分較治療前增加10分以上;②生活質(zhì)量穩(wěn)定：KPS評分增加或降低≤10分;③生活質(zhì)量下降：KPS評分降低>10分[8]。改善率=（生活質(zhì)量提高+生活質(zhì)量穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 ?使用統(tǒng)計軟件SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組近期療效比較 ?實驗組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.170，P<0.05），見表1。

2.2兩組治療前后腹腔積液CA125水平比較 ?兩組患者在經(jīng)過治療后，所有患者腹腔積液CA125水平均有所降低，且實驗組CA125降低程度比對照組明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組不良反應(yīng)比較 ?兩組患者高血壓、手足綜合征、乏力、腹瀉、蛋白尿、肝功損害、骨髓抑制的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4兩組生活質(zhì)量比較 ?觀察組患者的生活質(zhì)量改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)有意義（χ2=4.750，P<0.05），見表4。

3討論

惡性腹腔積液是晚期卵巢癌患者較常見的一種并發(fā)癥，是由腫瘤細(xì)胞種植性轉(zhuǎn)移累及腹膜引起，與卵巢癌的預(yù)后密切相關(guān)[9，10]。臨床研究表明，大量惡性腹腔積液不僅會影響患者的呼吸、循環(huán)和消化等心肺腦等重要器官的功能，同時也增加了腫瘤細(xì)胞侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[11]。因此，早期對晚期卵巢癌并發(fā)的惡性腹腔積液進行干預(yù)，可以明顯改善患者預(yù)后。

安羅替尼是一種新的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制VEGFR、PDGFR、FGFR等受體，進而發(fā)揮抗腫瘤血管生成與抑制腫瘤生長的作用[12，13]。前期臨床研究已經(jīng)證實，安羅替尼在包括肺癌[5]、甲狀腺癌[14]、軟組織肉瘤[15]等腫瘤中有良好的抗腫瘤作用。本此次研究結(jié)果表明，安羅替尼聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌惡性腹腔積液的總有效率和生活質(zhì)量改善率高于對照組（87.50% vs 58.33%，83.33% vs 54.17%），表明安羅替尼可通過抑制腫瘤生長，抑制腹腔積液生成，從而改善患者生活質(zhì)量。

CA125是一種糖蛋白抗原，它是通過淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)而獲得，在卵巢癌合并惡性腹腔積液的晚期患者中，腹腔積液CA125水平可升高。本研究中，所有患者在治療后1、2、3周腹腔積液CA125水平均降低，且實驗組低于對照組，證明了安羅替尼能夠有效地降低腹腔積液CA125水平。

安羅替尼不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制等。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)高血壓為最常見不良反應(yīng)[14]，因此在患者服用安羅替尼期間每天動態(tài)監(jiān)測血壓，及時給予降壓處理。對于高血壓的患者，在服藥前給予降壓藥。由于安羅替尼經(jīng)可經(jīng)CYP3A4代謝，而某些CCB類降壓藥也通過此途徑代謝，因此在服用降壓藥時避免使用該類藥物。

手足綜合癥是另一種常見的不良反應(yīng)。它是一種逐漸惡化的皮膚病變，手足受到更容易的影響。典型的臨床表現(xiàn)是手腳麻木，無光澤，疼痛，皮膚腫脹，紅斑，脫屑和分裂。病理結(jié)果顯示基底角質(zhì)形成細(xì)胞空泡變性，外周血管淋巴細(xì)胞浸潤，角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡和皮膚水腫。在嚴(yán)重的情況下，患者由于劇烈疼痛而無法行走，最終失去了照顧自己的能力。因此在使用安羅替尼時需警惕該不良反應(yīng)的發(fā)生，密切關(guān)注患者臨床表現(xiàn)，在出現(xiàn)該不良反應(yīng)時，飲食上避免辛辣刺激，減少病變部位摩擦，出現(xiàn)脫皮時不要用手撕脫，可以用消毒的剪刀剪去掀起的部分，同時服用維生素B6等治療，如果持續(xù)加重，可考慮減量處理，必要時可考慮暫停服用安羅替尼。

雖然在使用安羅替尼過程中會出現(xiàn)不良反應(yīng)，但在嚴(yán)密監(jiān)測下，這些不良反應(yīng)經(jīng)過積極對癥治療和減量后，基本可以控制。本研究中兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明安羅替尼未增加化療的不良反應(yīng)，患者耐受性較好，這可能也與納入病例數(shù)較少有關(guān)。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合順鉑治療晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液的療效顯著，可改善患者生活質(zhì)量，延長患者的生存期，降低患者CA125的水平，且安全性較好。

參考文獻：

[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2017[J].CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[2]Piche A.Malignant peritoneal effusion acting as a tumor environment in ovarian cancer progression：Impact and significance[J].World J Clin Oncol，2018，9（8）：167-171.

[3]Kipps E，Tan DS，Kaye SB.Meeting the challenge of ascites in ovarian cancer：new avenues for therapy and research[J].Nat Rev Cancer，2013，13（4）：273-282.

[4]Huang L，Huang Z，Bai Z，et al.Development and strategies of VEGFR-2/KDR inhibitors[J].Future Med Chem，2012，4（14）：1839-1852.

[5]Han B，Li K，Wang Q，et al.Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer：The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncol，2018，4（11）：1569-1575.

[6]王睿晴，張艷華.抗腫瘤分子靶向藥物安羅替尼的臨床研究進展[J].中國新藥雜志，2018，27（23）：2770-2774.

[7]岳凱.安羅替尼膠囊聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的價值研究[J].中國合理用藥探索，2018，15（11）：84-86，93.

[8]蔣徐維，郝余慶，朱鋒.甲磺酸阿帕替尼片治療胃腸惡性腫瘤合并腹水的臨床療效研究[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2018，25（2）：168-171.

[9]Penet MF，Krishnamachary B，Wildes FB.Ascites Volumes and the Ovarian Cancer Microenvironment[J].Front Oncol，2018（8）：595-602.

[10]Chen CY，Chang HP，Ng KK，et al.Long-term disease-free survival in three ovarian cancer patients with a single relapse[J].Eur J Gynaecol Oncol，2012，33（3）：321-323.

[11]王彥潔，李小平，楊欣.卵巢上皮性腫瘤腹水的治療現(xiàn)狀及進展[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2014，15（2）：189-192.

[12]Lin B，Song X，Yang D，et al.Anlotinib inhibits angiogenesisvia suppressing the activation of VEGFR2，PDGFRβ and FGFR1[J].Gene，2018，15（654）：77-86.

[13]Ruan X，Shi X，Dong Q，et al.Antitumor effects of anlotinib in thyroid cancer[J].Endocr Relat Cancer，2019，26（1）：153-164.

[14]Sun Y，Niu W，Du F，et al.Safety，pharmacokinetics，and antitumor properties of anlotinib，an oral multi-target tyrosine kinase inhibitor，in patients with advanced refractory solid tumors[J].J Hematol Oncol，2016，9（1）：105-113.

[15]Reck M，Barlesi F，Crinò L，et al.Predicting and managing the risk of pulmonary haemorrhage in patients with NSCLC treated with bevacizumab：a consensus report from a panel of experts[J].Ann Oncol，2012，23（5）：1111-1120.

收稿日期：2019-4-21;修回日期：2019-5-20

編輯/楊倩